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加速精神病药物的开发

加速精神病药物的开发

张贴于2021年5月5日
加速精神病药物的开发

Andrew D. Krystal,M.D.
精神病学教授
加州大学旧金山
1997年、1993年BBRF青年研究员奖助金

我很想欣赏,我们试图开发毒品的方式有一些基础缺陷。“演讲者是Andrew D. Krystal,M.D.,1997年和1993年的BBRF年轻调查员,他是加州大学旧金山的精神病学教授。

Dr. Krystal and a team that included 12 others who have received BBRF grants and prizes or serve on BBRF’s Scientific Council, made news in the past year when they successfully demonstrated an alternative approach to drug development that stresses weeding out, at the earliest possible stage, candidate compounds that are less likely to succeed.

具有讽刺意味的是,通过采用这种侧重于早期淘汰较弱候选者的非常规方法,Krystal博士和同事们获得了令人印象深刻的积极证据,证明了一种首次用于治疗快感缺乏症的药物,快感缺乏症是几种常见精神疾病的主要症状,包括抑郁症焦虑,创伤后应激障碍。anhedonia的人无法遇到乐趣。横跨疾病,厌氧人的人往往具有较差的成果和更高的自杀风险。

Krystal博士和他的团队所采取的这种不同寻常的方法是对国家心理健康研究所(NIMH)几年前推出的一种被称为“快速失败”的概念的首次全面测试。NIMH主任Joshua a . Gordon,医学博士,BBRF科学委员会成员,2003年和2001年BBRF青年研究员,“快速失败的方法旨在帮助研究人员快速有效地确定,针对特定的神经生物学机制是否具有假设的效果,并成为未来临床试验的潜在候选。”

令人生畏的数字

统计数据需要新的药物发展方法。根据FDA,70%的药物候选者,用于在试管和动物中进行“临床前”测试以进入阶段1人的“安全”试验的“临床前”检测,使其成2阶段2.在第2阶段,给药受药物应该解决的条件影响的相对少数个体。但只有30%通过第2阶段使其成为第3阶段试验,涉及更大的患者群体 - 换句话说,21%的药物进入第1阶段。然后,在第3阶段,只有四分之一到三分之一的药物测试的化合物符合有效性标准,通常是FDA批准的关键。最后,只有5%到7%的药物,进入阶段1的药物符合其阶段3的终点。

这种巨大的漏斗效应在药物的筛选效应上更为明显,这些药物旨在影响身体的中枢神经系统(中枢神经系统包括大脑)。精神药物属于这一类。根据2019年发表在《自然评论药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)上的一份报告,基于2010-2017年的数据,进入CNS类别第一阶段试验的化合物中,只有3%最终超过了第三阶段。在大型制药公司看来,失败的风险实在是太大了

Krystal博士说:“一种药物进入市场需要花费超过10亿美元,而且通常超过一半的钱花在了第三阶段。”考虑到这些令人生畏的统计数据,“一个公司能容忍多少第三阶段的失败?””他问道。“我认为一般的感觉是,公司认为神经科学药物开发的风险/利益是不可接受的。这就是为什么一些最大的制药公司在过去十年中决定退出;他们不再投入资源开发精神药物。”

扭转这一趋势一直是研究大脑和精神病疾病的研究人员的紧迫目标。As far back as 2010, BBRF Scientific Council member Steven M. Paul, M.D., and colleagues asked in a paper appearing in the journal Nature Reviews Drug Discovery: “Given that the vast majority of drug candidates are destined to fail...can they fail faster and [therefore] less expensively?” In a nutshell, that is the question the NIMH’s Fast-Fail approach was designed to answer

FAST-FAIL的第一次全面测试

Krystal博士和Diego a . Pizzagalli博士,医学博士,2017年BBRF杰出调查员和2008年哈佛大学/ McLean医院独立调查员,领导了情绪障碍的“快速失败”研究,并在2020年发表了两篇论文,一篇出现在《自然医学》,另一篇出现在《神经精神药理学》。他们和同事们对强生公司生产的一种候选药物进行了早期的第二阶段试验,这是根据NIMH快速失败指南精心设计的方案,以应对传统第二阶段试验过程中的潜在弱点。

Krystal博士解释说,传统的2期研究往往招募的患者样本太小,无法可靠地表明满足试验终点的成功是否会真正产生治疗效果。当患者样本在第三阶段扩大时,这增加了随后失败的几率。他指出,失败风险在第三阶段也会上升,因为第二阶段的另一个常见特征:这些研究通常不会测试与药物被认为有希望有关的特定假设。例如,在第二阶段,一种拟议的抗抑郁药物将在数量有限的抑郁症患者中进行测试,“终点”被定义为抑郁症症状的一定程度的减轻。“这类试验真正关心的不是药物如何起作用,而是它是否有积极作用。”

这种方法有许多支持者。毕竟,市场上长期存在的许多有价值药物的“作用机制”仍不确定。其中包括SSRI和SNRI抗抑郁药(如百忧解、来普乐、帕罗西汀、文法辛等),这些药物已经被数千万美国人服用。这些药物于1987年首次获得批准,已经帮助了很多人;然而,三分之一到二分之一的患者没有持续的治疗反应。由于这些药物影响抑郁症的机制尚不清楚,没有人能确定它们为什么不能帮助一些患者。

使得这件事越来越困难,抑郁症是一种复杂的疾病,在双重意义上,它被认为会影响大脑生物学的许多不同方面,并且这些影响被认为是各种致病机制的后果,最有可能因病人而异。

“快速失败”的方法解决了这个问题,部分原因不是关注像精神病学诊断与统计手册(DSM)中定义的抑郁症这样的广泛疾病,而是关注像快感缺失这样可能影响多种不同疾病患者的重要症状。这种“症状”焦点反映了NIMH的另一项倡议,即建立“研究领域标准”(RDoC)。这些标准旨在为涉及精神疾病的病理研究提供有意义的生物学框架。RDoC强调行为的某些方面——例如,大脑从过去的经验中学习的能力,或者记录和寻求奖赏的能力——这些都与多种疾病有关。例如,学习和奖励过程是大脑的基本操作,在抑郁和成瘾时可能会被打乱。通过研究这些操作,研究人员可以将大脑系统中与产生快感缺乏等症状有关的病理诊断联系起来。

测试快感缺乏症的药物

博士。Krystal,Pizzagalli及其同事设计了使用以下方法的Anhedonia毒品候选人的2阶段试验。首先,在NiMH的快速失败概念之后,他们试图测试已经通过临床前测试已经过的现有化合物,随后在1期人类试验中被证明是安全的。此外,他们寻求一种在先前研究中显示的药物,以“击中”其生物学目标。

在他们的第二阶段试验中需要回答的问题是:在快感缺乏患者中,达到已知的“安全”剂量的目标真的会改变大脑生物学吗?更确切地说,它是否会在某种程度上改变大脑生物学,从而支持药物开发的论点?如果这不能被证明,那么按照快速失败的标准,这种药物将“失败”——在另一美元(更少的是数亿美元)被花在它上面之前。这些宝贵的资源可以用来测试另一种早期有希望的药物。

DRS选择的药物。克里斯塔尔,Pizzagalli和团队称为JNJ-67953964,已经从过去的动物和人类实验中理解,以阻止脑细胞中阿片类药物的几种天然存在的受体中的一种,称为Kappa-Apioid受体(KORS)。这被认为是有趣的,因为其他临床前研究表明KOR受体的激活阻断了多巴胺在称为腹侧纹状体的大脑中的释放。这种释放被认为与寻求和体验快乐的能力相关。新药背后的论文是阻止活化阻止多巴胺被释放的受体可能有助于恢复大脑的“追求乐趣”电路。

因此,博士。克里斯塔尔,Pizzagalli及其同事在他们的快速失败的试验中阐述,以确定是否可以在实际患有疾病症状的患者中看到这种脑电路影响。

患者-86患者全部,其中一半接受了kor阻断药物,并在六个不同的美国测试地点招募了一半的安慰剂。虽然所有参与者都有Anhedonia的症状,但大多数人有重大的抑郁症,其他参与者诊断了双相情感障碍,广义焦虑症,社交焦虑症,恐慌症和PTSD。试验是随机的,双盲,使患者和他们的医生都没有知道谁接受药物或安慰剂。

非传统终点

重要的是,与传统的2期试验不同,Fast-Fail试验的主要终点并不关注药物对患者快感缺失症状的影响(或与之相关的抑郁症)。相反,这是为了衡量药物对腹侧纹状体中被称为伏隔核的部分奖赏相关神经活动的影响(如果有的话)。它是大脑奖励系统的核心中心之一,位于大脑的中部,与动机、期待和追求奖励,以及从奖励中学习的能力有关。

参与者将Korblocking药物或安慰剂拿到8周的时间内。在试验开始之前和结束后,每次参与者被赋予计算机创立的任务,而腹侧纹状体的活动是用FMRI扫描机测量的。根据计算机游戏,在这种情况下,衡量了奖励的预期的预期。

与接受安慰剂的人相比,接受KOR阻断药物的参与者在期待货币增益时伴有腹侧纹状体的激活增加。

另一个关键发现是,在服用药物或玩电脑游戏之前,参与者在基线时的腹侧纹状体激活水平预测了他们的腹侧纹状体激活在试验中会发生变化的程度(如果有变化的话)。

对于那些接受Korbocking药物的人来说,这些相关性最强,因为在审判之前,在审判后8周后,在审判后的激活方面最大的增加,他们的激活率最大。这表明基线上腹侧纹状体的活性水平可能用作指向治疗前的生物标志物 - 指向那些的生物标志物,最有可能从药物中受益。

作为DRS。克里斯塔尔和Pizzagalli指出,这些结果,同时对他们和NiMH的领导者来说,可能没有满足那些愿意使用经典指标测量临床试验效果的人:该药有多少帮助患者的症状。在这里,他们指出,这是一个伟大的讽刺。事实证明,在二次分析中,KOR阻断药物具有可观察的效果;它确实较低的嗜睡症状,如标准临床措施所衡量。它还改善了Anhedonia的客观衡量标准,因为通过在MRI扫描仪以外的计算机化任务中评估,评估了参与者在获得奖励后改变行为的能力。在传统意义上,据说,约翰逊和约翰逊药物可能会说“通过”这一相2测试。

“失败”与“成功”的新视角

但克里斯托博士解释说,这不是他、Pizzagalli博士和同事们打算发现的。“它工作吗?在快速失败的背景下,意思是:“药物是否击中了它的生物目标,并且击中了这个目标,是否以与驱动药物发展的假设相一致的方式改变了大脑生物学?”在这种情况下,这个假设得到了证实:击中目标(神经元中的KOR受体)确实改变了大脑奖赏系统的激活(通过增加腹侧纹状体的激活来测量)。

但这种药物似乎还能减少快感缺乏,这难道不是更好吗?当然,研究人员承认。但是,如果这种益处没有被观察到呢?从某种意义上说,整个方法集中在如果一个2期候选药物不能对患者产生临床效益时应该采取什么行动。这是否意味着继续开发的风险太高了?

也许。但回想一下第二阶段试验的潜在问题。kor阻断剂快速失败试验中的86例患者样本是否足够大,足以可靠地确定该药物对快感缺乏临床测量的影响?或者,如果给药的剂量虽然已知对人体是安全的,但太低而不能引起症状强度的变化,又该怎么办?在不知道答案的情况下,该药物的开发商是否会再投入数百万美元,进行另一项多年试验,以测试更高剂量的药物?面对这样的决定,许多公司已经决定不采取行动。

匡吉案也是相关的:为了看到患有少数患者的2阶段症状的减少,但并不能保证在更大的第3阶段试验中,花费数亿岁,将观察到类似的益处。根据小型样本尺寸的2阶段,“促进”药物“促进”阶段3往往失败,并且该问题持续到主要制药公司停止发展精神病毒药物的核心。

'如此重要的方法'

Pizzagalli博士说:“有很多非常有希望的第二阶段结果的例子,统计上有显著意义的发现,但当第三阶段的试验进行时,它们就崩溃了。”相比之下,他说,考虑快速失败方法的优势:“你有一个非常小的患者样本,你试图看看你正在测试的干预是否对一个特定的生物目标有影响。如果是,那么你必须放下筹码,说:这些是我的里程碑。如果你没有看到我的药物产生的生物影响达到预先规定的量(我们同意是显著的),那么你就不能进入第三阶段。如果你确实看到了影响,那么你就继续前进。有些人质疑这一点,但我认为这是一个非常重要的方法。”

另外值得注意的是,Pizzagalli博士说,他和同事测试的kor阻断药物没有显示出任何明显的治疗效果,除了快感缺乏症。但目前还没有药物被批准用于治疗诸如抑郁症等更大的疾病中的快感缺乏症等症状,而抑郁症是此类药物最大的“潜在市场”。因此,尽管事实上许多患者都有快感缺失的症状,但Pizzagalli博士和同事获得的结果仍可能被视为不具有商业可行性。开发人员可能不得不接受这样的想法,即开发一种治疗重要症状的药物是“有利可图的”——无论是在道德上还是金钱上——以证明在第三阶段投资是合理的,就像阻断kor化合物的情况一样。

用Krystal博士的话来说,关于快速失败的反向直观的事情是“目标是更可靠而明确地失败的药物;这不一定要成功。是的,我们喜欢成功。But with this method, the idea is to identify as early as we can those drugs that shouldn’t move forward, thereby making it possible to devote precious resources to others which have a better chance of making it all the way through the process, all the way to patients.”

目前尚不清楚强生或其他制药公司是否计划继续开发一种阻断kor的药物。Krystal博士说:“我们不知道,但我想说的是,下一步自然是继续进行快感缺乏的第三阶段试验。”他补充说:“因为我们的试验提供了‘机制证明’,所以不一定是这种特定的化合物。它可以是任何强力攻击同一目标的化合物;它应该有同样的效果。”

最后一点:Krystal博士建议,在对更大的患者群体进行测试之前,先了解药物是如何起作用的,这样研究人员就可以更好地评估iii期试验中的任何失败或不足。不管之前的结果如何,第三阶段的失败总是可能的,当药物的生物机制不被了解时,这是最麻烦的。“建立proof-of-mechanism”,他说,应该减少任何积极影响的可能性(在快感缺乏,在这种情况下)三期”将是由于非特异性效应的情况下,那些服用药物帮助,但原因可能与我们无关的理论为什么它。”

其官员说,快速失败的计划现在已经结束了Nimh,但将其行动中的想法继续影响Nimh的实验治疗计划,这是其药物开发研究工作的基石。

由Peter Tarr,Ph.D写作。

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