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干细胞生物学的承诺:在他们成为患者之前治疗精神病疾病的高风险

干细胞生物学的承诺:在他们成为患者之前治疗精神病疾病的高风险

发布时间:2021年1月12日
干细胞生物学的承诺:在他们成为患者之前治疗精神病疾病的高风险

克里斯汀布伦德,博士。
伊坎医学院在西奈山
耶鲁大学医学院
BBRF科学委员会
2018年Maltz奖得主创新和有前景精神分裂症研究
2016 BBRF独立调查员补助金
2012年BBRF青年调查员补助金

“你为什么要对待精神分裂症第一次精神病发作后 - 如果你能在10岁时进行干预,在第一个症状出现之前?你为什么要对待阿尔茨海默氏病在60岁的孩子中,如果你能在30岁的孩子中可以防止那些细胞死亡,那么在他们的大脑中已经有神经元?我们的最终目标是在他们成为患者之前治疗患者。“

这是推动Kristen Brennand,Ph.D的研究的愿景,其早期职业成功,在2012年和2016年的BBRF Grants进行了初步研究,导致了多种职业支持的NIH补助金。2018年,布伦德博士荣获BBRF的Maltz为创新和有前景的精神分裂症研究奖,2019年,她被要求加入BBRF的科学委员会时,她的领导和专业知识得到认可。

她在短短几年内走了很长的路,反映了她和她的同事在最有前途的生物研究领域取得了伟大的进步:应用我们对干细胞的了解到精神病和神经发育疾病问题。

干细胞是所有细胞的“母亲”,并进入几种品种。布伦德博士与那些是“多能线” - 制作的那些,这些细胞具有发展成众多不同类型的细胞,这些细胞构成人体的器官,包括大脑。

Brennand博士的研究的重点是20年前可能会听起来像科幻小说:服用从精神病患者那里采样的皮肤或血细胞,将它们重新编程为多能干细胞状态,然后将它们指导作为脑细胞重新开发。

当大脑形成时,就像脑卒中一样的精神分裂症和自闭症等疾病的病理学,这项技术特别有用。

时光倒流

如何将成熟的细胞被迫“及时回来”?2006年,日本科学家Shinya Yamanaka博士,通过服用单细胞并激活四种转录因子(基因活性调节剂)的基因来证明了这一点。一旦它们恢复到多能状态,就可以通过施用于特定的化学因子来提出细胞,使得它们成熟成不同种类的体细胞 - 包含器官的专用细胞。对于这些突破,2012年Yamanaka博士被授予诺贝尔奖。

Brennand职业生涯博士与这种革命性技术一起推进了,并为其成熟作出了重大贡献。在她的实验室中,她服用患者捐赠的皮肤或血细胞,并使用各种方法来诱导它们分化为称为星形胶质细胞的多巴胺神经元或神经支撑细胞,或者是具有独特的免疫细胞的神经胶质细胞大脑。这些重生细胞中的每一个都在培养皿中生长,并将承担提供原始细胞的患者的遗传密码。重要的是,从多能状态重新编程的细胞 - 它们可以根据需要多次生成并且生长成功能,互连的分组 - 不要类似于成熟的神经元,星形胶质细胞和胶质细胞。相反,它们几乎与胎儿脑中发现的这些细胞的未成熟版本相同。

这一事实使得新技术称为“人类诱导多能干细胞”(HIPSC)技术,对精神病学唯一有价值。它提供了观察,从脑疾病中观察到遗传根部的遗传根源,这些遗传根部被认为是从生命的曙光开始的遗传根源。这是一个有机会看到特定患者细胞中的震动;并将这些结果与其他患者的类似实验进行比较,以及健康对照的比较实验。

HIPSC研究的一个重要前提和其未来的应用是,当它刚刚开始时,甚至在它开始之前,它更容易预防或减少强度,或者甚至在它开始之前,它甚至在它开始之前都是治疗其系统范围的效果完全表现出来。

让这一愿景将取决于提前了解的人,谁明天的“患者”最有可能是 - 在症状出现之前。And the key to this, in disorders like schizophrenia and autism that are strongly rooted in genetic variations, is the ability to obtain an individual’s genetic sequence at birth or shortly after, and based on that read-out, apply interventions that are most likely to minimize or prevent early pathologies from developing.

“假设你有我的DNA序列,”布伦德博士假设。“我们想知道的是哪种基因差异化,其中细胞类型 - 以及我的疾病风险和药物反应的意义是什么?如果有人知道你患有改变神经元的基因表达的危险因素,则增加精神疾病的风险,那么您的疾病风险可以在出生时预测。然后你有一个全生活的预防或治疗干预。“

不包含复杂性

她解释说,治疗进展的长期障碍是精神分裂症是高度异质的,这意味着不同的患者体验不同的症状组合。这种临床异质性被认为强烈反映精神分裂症的遗传异质性。在过去20年中扫描数十万例患者和健康对照组的研究已经确定了基因组(“风险基因座”)的200多个地点,其中DNA序列在具有精神分裂症的人(或处于高风险为了它)。这些“风险变异”中的大多数“风险变异”是小型DNA的延伸,并且不是自身,禁用重要基因,而是影响调节基因的基因组的部分。精神分裂症的这些风险变异是常见的,几乎每个人都有一个或多个。仍有待解释的是如何少于1%的人口,不同数量的小风险变化,也许与环境和其他因素相结合,导致精神分裂症。

我们如何解除这种疾病的复杂性?干细胞技术,首先,解决始终存在有限的大脑研究的问题:难以访问人类脑组织和生物中的功能性大脑。有用的研究是由患有精神分裂症和其他精神疾病的个体的后期大脑制成。但这些大脑反映了一生的疾病影响,无法讲述研究人员对病理学如何出现。

由于这种困难,研究人员已经转向动物模型。但是,还有局限性。当啮齿动物反复暴露于应力并开始显示在某些方面的行为中类似于抑郁症的人类行为的行为时,可以看出脑细胞和电路并进行关于发生的变化的观察。但是不可能产生精神分裂症或自闭症的现实啮齿动物版本;这些是唯一的人类疾病,有改变思维,说话和感知的影响。

“我们有多大?”

干细胞技术使研究人员能够产生几乎无限量的活性人神经元,每个细胞都完美地代表患者的遗传学的所有复杂性。但这种保真度可以是祝福和诅咒。

2011年Brennand博士,当时博士后研究员和她在圣地亚哥,弗雷德卡,博士学位,博士议员和2013年杰出的调查员Salk Salk生物学研究所的导师,第一个利用精神分裂症患者捐赠的皮肤细胞生长的干细胞产生了精神分裂症生物模型的研究。

在重新编程衍生的干细胞以成为神经元并观察其在实验室内的函数之后,该团队能够记录神经元连通性减少(与来自健康人的神经元相比),以及谷氨酸受体的功能下降,以及基因表达的变化,以及其他事情。他们将新创建的神经元暴露于五种抗精神病药物,发现五种逆转了患者衍生细胞中看到的许多变化。

基于只有四名精神分裂症患者的样品,这项研究只是一丝很快就会完成。Brennand博士的一个关键时刻来到了她的第一个BBRF Grant,2012年年轻的调查员奖,支持一个项目,以确保她第一次大NIH补助金所需的数据。“我用BBRF的支持,第一次NIH Grant问道,”我们可以追求这一点?“以及我当时最雄心勃勃的事情是一个患者和13名患者的研究。我们从每个人中制作了两到三行干细胞。“

她和她的团队认为是确定这些26个体的基因组(或没有)与从其捐赠的细胞生长的神经元中所见的不规则相关的内部难度。由于每个人都有DNA变异,并且只有其中一些与疾病有关(其实实际上不是)如何如何可靠地匹配特定的变化,具体效果对细胞的表现如何?

使用称为CRISPR的基因编辑技术使细胞“等源性” - 除了研究下的一个或多个变体之外,除了研究中的一个或多个变化之外,例如,10种不同的人的相同精确突变导致了多少,以及多少Brennand博士说,效果在每个人产生的细胞之间变化。或者,“你可以使用CRISPR来引入一个变化,然后是两个,然后三,保持其他一切,并问:什么是效果?或者,患者可能有两个风险变量;如果我使用CRIPSR来修复一个,那么足以改变我们在原始细胞中看到的病理学?“

从干细胞生长的同种脑细胞也使得在小鼠中无法进行实验 - 以研究一下数百个DNA“风险变量”的相互作用,跨越多种细胞类型。它们可以通过细胞类型或彼此在培养皿中的组合或组合中研究细胞类型,或者在培养皿中或三维组件中称为有机体的细胞。

“孤立不存在细胞,”布伦德博士博士。“在ALS(Lou Gehrig的疾病)中,病理学由运动神经元死亡定义。但是在ALS中鉴定的许多风险变体不在神经元中表达,但在星形胶质细胞中表达。“在这种情况下,将它们一起生长在一起非常有意义。

制备患者衍生的细胞的中源性线也开启了药物发现的新Vista。2018年布伦德和同事博士发表了一项开拓性研究,其中河床技术用于产生12人的精神分裂症和12个控制的神经细胞。进行药物筛选:细胞系统地暴露于135种药物,基于每个细胞系内基因活性的变化产生4,320个独特的药物反应签名。这使该团队能够识别18个现有的药物,该药物能够逆转在后期研究中检查的精神分裂症患者的大脑中所看到的基因表达的变化。未来几年将有更多的干细胞的药物屏幕。

寻找弹性的秘诀

干细胞技术也使Brennand的团队博士能够接近为什么有些人患有严重疾病和其他人的重要问题。“我认为,了解为什么有自闭症的人都是高功能的为什么真正重要,而其他人则是低运作的,”她说。“即使我们从未治愈了自闭症 - 但我们能够将低功耗的患者转为高功能的患者,我们会做出令人难以置信的好的。”

这同样适用于弹性。“我喜欢这样的想法,我们仍然没有能够认识到的生物诅咒,”她说。秘密可能在学习更多关于恢复力的遗传基础。“例如,我们知道,具有叫做ApoE4的基因的两个突变副本的人有90%的机会开发阿尔茨海默氏症。但这仍然意味着10%的人有2个糟糕的apoe4副本不生病。我们必须找到赋予这种弹性的途径,并找到针对它们的药物。“

精神病疾病的前景同样令人兴奋。“Wouldn’t it be great,” Dr. Brennand concludes, “if you could have a high-risk patient come into your clinic when they were 15, or 12, or 5, and be able to tell them: ‘You’re at extremely high risk for schizophrenia, or for bipolar disorder. Let’s start treating you now.’ That’s our ultimate goal.”

由Peter Tarr,Ph.D写作。

点击这里阅读大脑和行为杂志2020年12月的问亚博内部群题