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研究氯胺酮的快速作用,解锁开发更好的抗抑郁药的秘密

研究氯胺酮的快速作用,解锁开发更好的抗抑郁药的秘密

发表说:5月6日,2021年
研究氯胺酮的快速作用,解锁开发更好的抗抑郁药的秘密

Lisa M. Monteggia博士
Vanderbilt大学药理学教授
巴洛家族董事,范德比尔特大脑研究所
科学委员会委员
2014年BBRF尊敬的调查员补助金
2010 BBRF独立调查员补助金
2005年BBRF弗里德曼杰出基础研究奖
2003年,2001年BBRF年轻调查员补助金

当你听到这个词沮丧,每个人都知道它的意思。一幅悲伤的绘画可以让你感到不满或沮丧。你可以听到一首悲伤的歌,也许你有没有不开心的情感 - 人们谈论“感到沮丧”。抑郁症是一种严重的精神疾病,其特征在于症状,包括焦虑,丧失快乐,食欲不振,睡眠障碍以及无价值的感觉等。存在一系列症状,这反映了疾病的复杂性。

如果你在房间里有100个沮丧的人,每个人都可能有点不同的症状,即使他们都被沮丧。对于科学家来检查抑郁症并试图真正了解它的原因是什么,这是研究疾病的主要挑战之一。

据世界卫生组织称,抑郁症现在是世界上导致残疾的主要原因。人们对此感到惊讶——他们首先想到的是癌症或心脏病。抑郁症不仅会影响你自己,还会影响你的家人几十年。幸运的是,有药物可以帮助治疗这种疾病。传统的抗抑郁药物如SSRI和SNRI药物(百忧解、来普乐、文拉法辛、帕罗西汀等)已经从许多方面改变了这种疾病的进程。这些抗抑郁药对很多患者都有效,通常需要几周到几个月的时间才能产生效果。不幸的是,大量的患者,30%或更多,抗抑郁药物没有帮助。

但事实是:那些不响应抗抑郁药的人往往是最自杀风险的人。如果你看一下自杀的统计数据,他们就会令人惊叹。最新的估计估计将美国的自杀人数为每年超过44,000人,这是超越悲惨的。比较过去一年中凶杀案数量的数字,大约16,000人。你有两倍以上的自杀者对凶杀案的数量,但你很少听到人们谈论自杀。

十年前,美国的自杀人数约为30,000。所以我们看到了一个巨大的跳跃。相比之下,过去十年的年度凶杀案的数量保持相当稳定。对为什么这种差异有很多讨论。原因是争论。但是,无论原因是什么,越来越多的自杀突出了对抑郁症的更好和更快的作用治疗,包括治疗抑制抑郁症。

抗抑郁药如何工作?

从我从BBRF,我的团队收到的第一个授权开始,我侧重于询问“抗抑郁药如何工作?”我们都在电视上看到了这些药物的商业广告。他们绘制神经元,他们展示它释放血清素 - 神经递质 - 然后他们说,“抑郁症的血清素较少,如果你服用抗抑郁药,你现在有更多的血清素,你感觉更好。”但是,它的现实是,有很少的数据显示少血清素是导致抑郁症的原因。而且,虽然典型的抗抑郁药可能增加血清素,但它们会很快,但在你感觉更好之前需要几周的抗抑郁药。因此,虽然血清素涌涌很重要,但您没有这种直接抗抑郁效果。这使我们得出结论是必须发生的其他事情。

我的实验室能够鉴定神经元信号传导的重要组成部分,以及称为BDNF(脑衍生的神经营养因子)的特定生长因子似乎是抗抑郁药反应所需的。将细胞的基因的变体引导细胞使BDNF含有DNA“拼写”误差,可以改变基因和BDNF蛋白质编码的BDNF蛋白质的活动。一些研究表明,具有这种遗传变异的个体可以对抗抑郁药具有减毒的反应。

正如我们在研究这个问题的那样,发表了研究表明,在亚麻醉剂量给出时,麻醉药物氯胺酮可以具有快速的抗抑郁作用。氯胺酮已经存在了很长时间。以适度的剂量,它可以是一种滥用药物;它有许多街道名称,包括“特殊k”。

最近发现的是,在一个非常低的剂量,一个不会诱发麻醉或触发精神病的人,氯胺酮在耐火抑郁症患者中都有效,其中一些人是自杀的风险风险。耐火性抑郁症是指患者没有得到批准的抗抑郁疗法的一个或多个标准课程的情况。

用氯胺酮,药物在临床环境中静脉注射40分钟。患者可以非常迅速稳定,它们实际上经历了抗抑郁作用,有时会在30分钟内快速迅速。如果患者在2小时内没有开始体验有益效果,那么氯胺酮可能不会对它们有效。

值得注意的是,单一输注可以对一些患者产生几天至一周的影响,有时会更长。这不是因为药物在你的身体中留下 - 它不是。所以它在你的大脑中做点什么来产生这些持久的效果。

我们对研究这种药物非常感兴趣。我们想把它当做罗塞塔石碑,有两个重要的原因。首先,它可以帮助我们理解抗抑郁药的作用机制——一种我们从未见过的机制。第二,氯胺酮对大脑中一种叫做NMDA受体的特殊蛋白质有明显的影响。它是某些神经元上的受体氯胺酮似乎阻止了它的活动。

我们可以表明通过阻断这种受体,氯胺酮触发抗抑郁作用吗?如果我们能做到这一点,我们可以考虑操纵这种途径以减少氯胺酮可能发生的潜在副作用吗?(氯胺酮可以具有副作用,如解离 - 一个非常不舒服的“失利”的感觉。它也是潜在的成瘾。)

关于“氯胺酮是如何起作用的?”“我们的数据显示,它确实会阻断NMDA受体,并且对特定的信号通路有非常具体的影响。如果我们在实验中干预这种信号通路,氯胺酮不会产生抗抑郁的效果,至少在我们在动物身上进行的实验中是这样。

一种新的可塑性形式

也许更令人惊讶,我们能够通过阻断NMDA受体并影响信号传导来表明氯胺酮,触发了大脑中的新形式的可塑性。可塑性是神经元改变其联系强度的能力。氯胺酮似乎以一种新的和意想不到的方式影响可塑性。我们测试了类似于氯胺酮的药物,这些药物已经在临床上尝试,如想起的,这也阻断了NMDA受体,并发现Memantine略微不同。我们可以表明,忆法对信令没有相同的影响,并且它不会引发这种新的可塑性。我们只能通过快速抗抑郁作用看这种可塑性。我们认为可能发生的是这种类型的可塑性可能是抗抑郁药如何工作的常见机制 - 但这种可塑性实际上是“定影”抑郁症,我们尚未说。

虽然氯胺酮可能对大脑有许多不同的影响,但并不是所有的影响都与抗抑郁作用有关。我们认为氯胺酮对大脑中叫做海马体的区域有影响。我们的想法是,总的来说,抗抑郁药,不仅是氯胺酮,还有典型的抗抑郁药,都在启动海马体的可塑性过程,然后影响前额叶皮质和其他大脑区域。因此,在研究氯胺酮如何引发快速抗抑郁作用时,我们希望回溯并利用这一知识来理解传统抗抑郁药物是如何起作用的。

然后,我们已经能够展示阻断NMDA受体诱导一种新颖的可塑性。我们认为这是我们称之为“稳态”可塑性的一种形式。例如,不同形式的可塑性,例如学习所涉及的类型。我们认为可能发生的是这种类型的可塑性可能是抗抑郁药如何工作的常见机制。但这种可塑性实际上是抑郁症,我们不确定。我们会看到 - 但这些是现在正在进行的实验的重点。如果我们能理解,“你大脑中的这种可塑性是什么?它为什么如此重要?”然后,我们可以考虑使用这种触发这种可塑性的其他药物,也许可以找到产生抗抑郁作用的其他方法。

这一原因是重要的是,即使在给予氯胺酮的个体中,大约20%到30%也不回应。为什么不?嗯,如果您可以识别触发抗抑郁作用的其他方式,我们可能能够为这些非响应者制定治疗选择。类似地,它可能是,不响应常规抗抑郁药的30%至50%的个体可以在沿着途径沿着途径的基因中的变异或缺陷,其中常规抗抑郁药需要发挥其治疗作用。Maybe this is why such people don’t respond to ‘ We can now ask what the same mutation in 10 different people leads to, and how much the effects vary between the cells we generate from each person’ Changes in plasticity—the strength of connections between neurons—are likely crucial in depression and in treatments that relieve it. conventional SSRI antidepressants. It’s not necessarily one mutation; it could affect proteins anywhere along the pathway.

换句话说:我们的目标是看看我们是否可以找到触发抗抑郁症效果的其他方法,然后尝试解析谁可以响应不同类型的抗抑郁药。这将是最终目标。但是现在我们想要做的就是了解氯胺酮如何触发快速抗抑郁症的效果,以及试图了解它是如何持续的。如果我们所表明,氯胺酮触发了一种新颖的可塑性形式,这种可塑性对大脑进行了什么?为什么我们只用一种产生快速抗抑郁效果的药物来看待它?

此外,我们在临床上看到,如果你给予第二剂氯胺酮,个体似乎有累积效果 - 如果你给第二剂量,我们看到的新型可塑性甚至进一步增强。我们正试图了解原因。这真的是如何工作的,我们可以靶向它以保持抗抑郁症效果吗?

基础研究的重要性

我们开始理解为什么人们对传统的抗抑郁药和氯胺酮等速效药有反应,而对它们没有反应。这都是为了开发更好的治疗方法,更快的治疗方法,可以维持的治疗方法——考虑到抑郁症给我们的社会带来的巨大损失,我们都认为这些是极其重要的。

这是基础研究的力量。我们在Covid的这个时候看到它现在发挥作用。疫苗的发展是惊人的,但这不是人们刚刚进入实验室的问题,几周后出现了疫苗。像我们一样的研究已经建立在几十年的基础研究。伟大的进展不会来自无处。在我们对大脑的工作中,有一种独特的复杂程度;我们还有很多尚未发现的。人们担心心脏病发作。现实是,如果你有心脏病发作,你就去了一家医院,在治疗方面可以为你做很多东西并拯救你的生活。关于心脏的众所周知。 But with the brain, so little is known, still.

我们正在把东西拼凑起来,在新技术的帮助下,事情正在快速发展。我们在过去十年取得了显著的进步。我觉得未来很光明。我们将继续以我们所学到的为基础。这对抑郁症很重要。最近,正如我们在双相情感障碍研究中所看到的,这很有趣:随着一些帮助患者的药物,比如锂,我们发现它们也引发了一种新的可塑性形式。这和我们所看到的抗抑郁的效果略有不同,但同样,这里有一个可塑性机制,这是我们试图理解的。也许这种方法对理解精神分裂症也有意义;我们还不知道。

我的观点是关于基础研究对发现的重要性——发现可能不会在今天出现,但它是进步治疗的基础。尽管我们的大脑和行为可能没有达到我们想要的状态,但我们的进步提供了真正的希望之源。

由Peter Tarr,Ph.D写作。

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