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研究发现,以谷氨酸系统为靶点的药物值得持续开发

研究发现,以谷氨酸系统为靶点的药物值得持续开发

发布:2020年10月22日
研究发现,以谷氨酸系统为靶点的药物值得持续开发

故事突出了

研究人员测试了两种针对大脑谷氨酸神经递质系统的潜在精神分裂症药物,以了解它们是否击中了生物目标,并减少了类似精神病的症状。结果表明,两者都有,研究人员得出结论,进一步的发展是必要的。

在不断努力开发新的治疗药物精神分裂症,由BBRF科学委员会成员领导的团队杰弗里·利伯曼医学博士包括其他9名理事会成员、BBRF受奖人和获奖者在内,他们已经报告了两种药物的测试令人鼓舞的结果,这两种药物针对的是大脑中的一种新机制。这项研究是由哥伦比亚大学、纽约大学、加州大学戴维斯分校、加州大学洛杉矶分校、耶鲁大学和阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员合作完成的。

目前批准的所有抗精神病药物都以大脑多巴胺神经递质系统为靶点,特别是抑制D2多巴胺受体。这些药物包括第一代抗精神病药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)和第二代抗精神病药物(如氯氮平、利培酮和阿立哌唑)。在新试验中测试的化合物以谷氨酸神经递质系统为目标,具体来说,刺激两个名为mGluR2和mGluR3的受体。

现有的抗精神病药物虽然有效且安全,但仍有局限性,在精神分裂症的治疗中仍未满足临床需求。所谓的“阳性症状”,如多达30%的精神分裂症患者的幻觉和妄想对药物没有反应,另外20%-30%的患者只有部分反应。此外,以D2受体为靶点的药物对精神分裂症的“负面症状”没有治疗作用,这些症状包括情感平淡、社交退缩和无法体验快乐。D2受体可能有显著的神经和代谢副作用。

靶向谷氨酸体系的实质性临床前和临床基础理由,以治疗精神分裂症治疗精神分裂症。国家心理健康研究所,希望刺激新药治疗精神病疾病,已启动“快速失败”的临床试验计划,其中已经在人类安全的候选药物可以进入第1B期和2A阶段研究以确定它们是否与大脑中的生物目标与其假设的有效性取决于。

Lieberman博士和他的同事对两种谷氨酸靶向药物中的一种进行了nimh支持的研究,称为POMA (pomaglumetad),同时,对另一种被称为TS-134的设计几乎完全相同的试验进行了研究,该试验是由其开发商日本大正制药公司赞助的。除了服务于BBRF科学委员会,哥伦比亚大学的Lieberman博士是2006年杰出精神分裂症研究的利伯奖得主和两届BBRF杰出研究员。

他的团队提出了一个问题:POMA和TS-134是否与它们在脑细胞中的受体靶有作用?如果有,作用剂量是多少?POMA的开发商礼来(Eli Lilly)已经在一项3期研究中进行了测试,但在给每位患者80mg/天的剂量下,未能产生治疗效果。礼来公司随后停止了开发该药的计划。Lieberman博士和他的同事们假设POMA不能产生治疗效果是因为测试的剂量太低,而且可能太低而不能作用于药物的受体靶点。一个平行研究的TS-134使用剂量可能相等的效力进行了串联。这种对早期开发中的新药物的比较信息丰富,但很少进行。

为了确定药物是否有效,它们更好,它们在施用药物氯胺酮的健康志愿者中进行测试,以产生精神分裂症的“药理学模型”。这些受试者是18-55岁的个体,他自愿接受一体剂量的氯胺酮,已知产生瞬态精神病症状。在POMA试验中,分析了76个体的数据:27接受高剂量(320mg /天),21例低剂量(80mg /天),28个接受安慰剂处理。低剂量是在Lilly的失败第3阶段试验中使用的剂量。

TS-134研究分析包括59名健康志愿者,其中25名接受高剂量,24例低剂量和10个安慰剂处理。这两项研究的唯一差异是:1)在Poma研究受试者中收到10天的治疗,而TS-134研究中的研究是治疗6天;2)TS-134研究受试者在研究期间住院,而POMA受试者仍然是门诊病人。

所有参与者都有功能性MRI扫描,以确定药物是否与其受体 - 靶标进行接合,特别是在称为背侧刺刺伤皮质(DACC)的大脑区域中,在谷氨酸活性中重要。它们还在临床上仔细评估,以确定氯胺酮是否实际上诱导精神病样症状,以及是否通过施用钯或TS-134减少了多少。

结果支持了研究的假设,并被研究者解释为值得继续调查。“两种药物都能改善由氯胺酮引起的精神分裂症特异性症状。神经精神药理学“尽管只有低剂量的TS-134显示了与目标的接触。”他们继续提出,“之前礼来的3期研究的阴性结果可能是由于剂量不足。”给予四倍剂量的POMA“确实显示出对氯胺酮诱发症状的显著抑制”,这支持了药物实际上对其目标起作用的观点。

TS-134似乎更有效,在试验中测试的低剂量时实现了目标参与和症状减轻,但在高剂量时没有。这两种药物通常都是安全的,但会产生一些恶心和/或呕吐。TS-134似乎在产生这种效果方面更有效,研究小组在治疗开始时逐渐增加剂量来处理这一副作用问题。

该团队得出结论:“我们的研究结果充分证明了原理和机制,支持继续开发mGluR2/3激动剂作为治疗精神分裂症的经验优化剂量。”

除Lieberman博士外,研究人员包括:Daniel Javitt,医学博士,博士,BBRF科学委员会成员,1995年独立调查员和1990年青年调查员;医学博士约翰·克里斯托BBRF科学委员会成员,2019年科尔文奖得主,2006年和2000年杰出研究员,1997年独立研究员;Guillermo Horga,医学博士,博士,2018年BBRF马尔茨奖得主;Junghee Lee,博士,2012 BBRF青年研究员;Ragy Girgis,医学博士,2015年和2010年BBRF青年研究员;劳伦斯·凯格尔斯,医学博士,博士,2010年BBRF独立调查员,1997年和1995年青年调查员;Stephen Marder,医学博士,2016年BBRF利伯奖得主,2011年杰出研究员;Adrienne Lahti,医学博士,2000 BBRF独立调查员;和唐纳德·戈夫,医学博士,2009年和2003年BBRF独立调查员。

研究发现,以谷氨酸系统为靶点的药物值得持续开发2020年10月22日,星期四

在不断努力开发新的治疗药物精神分裂症,由BBRF科学委员会成员领导的团队杰弗里·利伯曼医学博士包括其他9名理事会成员、BBRF受奖人和获奖者在内,他们已经报告了两种药物的测试令人鼓舞的结果,这两种药物针对的是大脑中的一种新机制。这项研究是由哥伦比亚大学、纽约大学、加州大学戴维斯分校、加州大学洛杉矶分校、耶鲁大学和阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员合作完成的。

目前批准的所有抗精神病药物都以大脑多巴胺神经递质系统为靶点,特别是抑制D2多巴胺受体。这些药物包括第一代抗精神病药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)和第二代抗精神病药物(如氯氮平、利培酮和阿立哌唑)。在新试验中测试的化合物以谷氨酸神经递质系统为目标,具体来说,刺激两个名为mGluR2和mGluR3的受体。

现有的抗精神病药物虽然有效且安全,但仍有局限性,在精神分裂症的治疗中仍未满足临床需求。所谓的“阳性症状”,如多达30%的精神分裂症患者的幻觉和妄想对药物没有反应,另外20%-30%的患者只有部分反应。此外,以D2受体为靶点的药物对精神分裂症的“负面症状”没有治疗作用,这些症状包括情感平淡、社交退缩和无法体验快乐。D2受体可能有显著的神经和代谢副作用。

靶向谷氨酸体系的实质性临床前和临床基础理由,以治疗精神分裂症治疗精神分裂症。国家心理健康研究所,希望刺激新药治疗精神病疾病,已启动“快速失败”的临床试验计划,其中已经在人类安全的候选药物可以进入第1B期和2A阶段研究以确定它们是否与大脑中的生物目标与其假设的有效性取决于。

Lieberman博士和他的同事对两种谷氨酸靶向药物中的一种进行了nimh支持的研究,称为POMA (pomaglumetad),同时,对另一种被称为TS-134的设计几乎完全相同的试验进行了研究,该试验是由其开发商日本大正制药公司赞助的。除了服务于BBRF科学委员会,哥伦比亚大学的Lieberman博士是2006年杰出精神分裂症研究的利伯奖得主和两届BBRF杰出研究员。

他的团队提出了一个问题:POMA和TS-134是否与它们在脑细胞中的受体靶有作用?如果有,作用剂量是多少?POMA的开发商礼来(Eli Lilly)已经在一项3期研究中进行了测试,但在给每位患者80mg/天的剂量下,未能产生治疗效果。礼来公司随后停止了开发该药的计划。Lieberman博士和他的同事们假设POMA不能产生治疗效果是因为测试的剂量太低,而且可能太低而不能作用于药物的受体靶点。一个平行研究的TS-134使用剂量可能相等的效力进行了串联。这种对早期开发中的新药物的比较信息丰富,但很少进行。

为了确定药物是否有效,它们更好,它们在施用药物氯胺酮的健康志愿者中进行测试,以产生精神分裂症的“药理学模型”。这些受试者是18-55岁的个体,他自愿接受一体剂量的氯胺酮,已知产生瞬态精神病症状。在POMA试验中,分析了76个体的数据:27接受高剂量(320mg /天),21例低剂量(80mg /天),28个接受安慰剂处理。低剂量是在Lilly的失败第3阶段试验中使用的剂量。

TS-134研究分析包括59名健康志愿者,其中25名接受高剂量,24例低剂量和10个安慰剂处理。这两项研究的唯一差异是:1)在Poma研究受试者中收到10天的治疗,而TS-134研究中的研究是治疗6天;2)TS-134研究受试者在研究期间住院,而POMA受试者仍然是门诊病人。

所有参与者都有功能性MRI扫描,以确定药物是否与其受体 - 靶标进行接合,特别是在称为背侧刺刺伤皮质(DACC)的大脑区域中,在谷氨酸活性中重要。它们还在临床上仔细评估,以确定氯胺酮是否实际上诱导精神病样症状,以及是否通过施用钯或TS-134减少了多少。

结果支持了研究的假设,并被研究者解释为值得继续调查。“两种药物都能改善由氯胺酮引起的精神分裂症特异性症状。神经精神药理学“尽管只有低剂量的TS-134显示了与目标的接触。”他们继续提出,“之前礼来的3期研究的阴性结果可能是由于剂量不足。”给予四倍剂量的POMA“确实显示出对氯胺酮诱发症状的显著抑制”,这支持了药物实际上对其目标起作用的观点。

TS-134似乎更有效,在试验中测试的低剂量时实现了目标参与和症状减轻,但在高剂量时没有。这两种药物通常都是安全的,但会产生一些恶心和/或呕吐。TS-134似乎在产生这种效果方面更有效,研究小组在治疗开始时逐渐增加剂量来处理这一副作用问题。

该团队得出结论:“我们的研究结果充分证明了原理和机制,支持继续开发mGluR2/3激动剂作为治疗精神分裂症的经验优化剂量。”

除Lieberman博士外,研究人员包括:Daniel Javitt,医学博士,博士,BBRF科学委员会成员,1995年独立调查员和1990年青年调查员;医学博士约翰·克里斯托BBRF科学委员会成员,2019年科尔文奖得主,2006年和2000年杰出研究员,1997年独立研究员;Guillermo Horga,医学博士,博士,2018年BBRF马尔茨奖得主;Junghee Lee,博士,2012 BBRF青年研究员;Ragy Girgis,医学博士,2015年和2010年BBRF青年研究员;劳伦斯·凯格尔斯,医学博士,博士,2010年BBRF独立调查员,1997年和1995年青年调查员;Stephen Marder,医学博士,2016年BBRF利伯奖得主,2011年杰出研究员;Adrienne Lahti,医学博士,2000 BBRF独立调查员;和唐纳德·戈夫,医学博士,2009年和2003年BBRF独立调查员。