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在非常低剂量的阿片类药物可能提供一种治疗抗性抑郁症的新方法

在非常低剂量的阿片类药物可能提供一种治疗抗性抑郁症的新方法

发布:2019年3月31日
在非常低剂量的阿片类药物可能提供一种治疗抗性抑郁症的新方法

故事亮点

最有希望的脑和行为障碍的新治疗思想之一可能起初可能是“使用基于阿片类药物来减少抑郁症的症状”。了解阿片类药物如何与大脑中的受体相互作用,帮助规范心情。

最有希望的脑和行为障碍的新治疗思想之一可能起初可能是不可能的:使用基于阿片类药物来减少症状沮丧。我们的社会不是在“阿片类化疫情”中?Opioids如何帮助抑郁症?

考虑阿片类药物,在非常低的剂量,作为抗抑郁药,有很强的原因。虽然很多人可能无法意识到它,但我们都出生在自然或作为研究人员表示,“内源性” - opioID系统。我们的身体制造各种阿片类药物和我们的细胞填充了锁孔状结构,称为受体,专门设计成适合这些天然存在的阿片类药物“键”。有四种类型的受体接受不同的阿片类药物。它们在脑细胞中非常常见,也很常见,也在脊髓,消化道和周围神经中。

“我们已经很久么那么了解,我们拥有的内源性阿片类药物的反应对压力和情绪 - 它有助于调节它们,”解释说Irwin Lucki,Ph.D.OpioID系统专家,劳斯博士是马里兰州Bethesda的制服服务大学药理学系的教授和主席。他是BBRF科学委员会和2004年杰出的调查员的成员。

我们身体中的大多数阿片类药物活动都没有任何意识。然而,有例外情况下:“当许多人都会意识到阿片式系统在锻炼时对情绪的影响,”劳斯博士说。“例如,有一种内啡肽的释放,其天然存在的阿片类药物,许多跑步者在停止锻炼后感觉是”跑步者的高“。”

阿片类药也参与了疼痛的经验。“四种阿片类受体类型中的一种称为Mu-Apioid受体或Mor,与吗啡的镇痛作用以及吗啡的情绪升高的效果有关,”劳斯博士说。

但是当存在疼痛时,另一个阿片受体也可以参与其中。Kappa-ApioID受体或kor,从叫做Dynorphin的身体中的天然存在的阿片类药物接收信号。它在强烈的压力和痛苦时期分泌。劳德博士称,“经历了长期痛苦的慢性疼痛患者可能会经历将达尔酚分泌增加到其Kappa-阿片受体的影响。

疼痛的例子明确了身体阿片类药物系统的不同部分可以相互作用。一方面,有持久的慢性和急性痛苦,导致我们感到痛苦 - 达诺啡因和kor的工作。另一方面,可以给予吗啡的情绪升高的阿片类药物,可以施用吗啡,并将与Mor互动以帮助缓解疼痛。

问题是吗啡或类似的阿片类药物是如此愉快,它们是高度上瘾的。目前的阿片类药物危机往往追溯到经历疼痛的患者的强大和高度上瘾的阿片类药物。当服用阿片类药物的时间长时间,通常患有药物的效果“削弱”,需要需要更高剂量,因为身体对较低剂量的影响耐受。慢性施用也可能导致依赖,当这些人被剥夺阿片类药物时,他们会遭受退出,这需要一个经常毁灭性和更改变的情绪猛烈的暴跌。因此,继续服用阿片类药物的冲动。

新治疗理念的成因

这个例子向劳斯博士和其他参与试图开发新的抗抑郁药物的人提供了一个想法。在实验室中,他和他的同事们养了缺乏功能亩和κ阿片受体的小鼠。在缺乏Kappa受体的动物中,或者κ受体被阻断,胁迫大大降低。在刺激穆受体的动物中,动物更具社交和对诱导抑制情绪抑制的鼠标相当的环境条件更易受影响。

如果可以用药物生成这些效果,怎么办?它差不多像它一样简单。Lucki博士和他的同事多年来一直在努力解决这个问题。

“它发生在我们身上,因为我们有多种可用性地调解情绪的阿片类药物,试图影响穆和κ-阿片受体的功能,以便对抑郁症患者有利的方式影响穆和κ-阿片类受体的功能。

他和他人的一个分子已经广泛研究称为丁丙诺啡(发音为Byoo-Pren-or-Feen)。发明是为了帮助沉迷于阿片类药物的人们成功退出了他们的依赖。分子阻断Kappa阿片受体,有助于限制应激,并且它也温和地刺激穆阿片受体,升高情绪。该药物的一个特征是它不会提高情绪超越一定程度,其在身体中的作用的特征通常可以防止其变得令人上瘾。

Buprenorphine在各种抑郁症的动物模型中工作得很好,显着减少与抑郁和焦虑相关的症状。但研究人员必须非常小心地测试人们的药物。由于其情绪提升的特点,尽管证据表明无法这样做,但一些药物开发商担心其滥用可能。在各种人类试验中,它已经在低剂量中施用,一部分用于治疗阿片类药物成瘾。

苏迪博士解释说:“恐惧是,在一些人中,丁丙诺啡可能会产生,仍然可以产生太多的阿片受体激活,这可能结果是上瘾或增强成瘾。研究了以前化学依赖性和实验动物的人们在人们中寻找尿丁啡的滥用潜力,表明它只有非常温和的奖励效果。但仍然,即使在低剂量,我们也不知道我们是否需要抑制更多,以守卫一些抑郁症患者的成瘾。“

这是叫做Bup / Sam的药物的发展背后的思考,这是Buprenorphine和另一种叫做赛丙烷的药物的组合。组合的“SAM”部分部分地阻断了Mu-ApioID受体,阻尼的方法抑制了药物的“Bup”部分刺激受体的程度。“SAM与BUP结合的目的是解决BUP的滥用和依赖潜力,”调查人员表示,在2018年10月29日,在分子精神病学杂志中的两阶段3试验结果。

由Maurizio Fava领导的研究人员,博士,1994年的BBRF年轻调查员现在在哈佛大学和马萨诸塞普通医院测试了Bup / Sam组合(在2毫克的每种药物组成)两种随机双重-Blind,安慰剂对照试验,涉及385名患者,其他407名患者。所有患有其他治疗的重大抑郁症(MDD)都有重大的抑郁症(MDD)。一些接受了审判的前5周的安慰剂,然后努力审判的剩余6周。其他参与者在整个11周内收到Bup / Sam。所有参与者继续服用他们以前服用的抗抑郁药。

来自两项试验的数据“支持Bup / SAM组合代表MDD患者的有希望的潜能辅助治疗”Fava博士和团队的结论。药物耐受良好,并且存在“滥用的最小证据,没有依赖或阿片类药物的证据。”

尽管这些结果,2018年11月的FDA决定尚未准备发出Bup / Sam组合的批准,该组合由指定ALKS-5461的药物公司烷烃制定。两项试验的设计是不寻常的,涉及在5或6周后的一些患者中的一些患者的开关,并且这种产生的数据发现监管机构无法解决。劳斯博士没有参与审判,需要更多的测试来验证组合药物的有效性。

新方法的吸引力

较大的一点,劳神博士强调,是努力/山姆是代表一种治疗抑郁症的新方法的几个想法之一。“自20世纪50年代意外发现一流的现代抗抑郁药,”他说,“所有药物批准的重大抑郁和缺陷症(抑郁情绪)批准的所有药物都分享了一个共同的行动机制。全部增加了叫做单胺的神经递质的传播。“这包括极其流行的SSRI类抗抑郁药,诸如Prozac和Zoloft的药物,其旨在维持大脑中的血清素水平,以及所谓的Snris,其维持血清素水平以及另一种神经递质的霉菌肾上腺素。早期的抗抑郁药,在SSRI生成前几年流行,也有针对性的单胺神经递质水平。

尽管他们普遍使用,“多达50%的抑郁症患者对这些疗法有抵抗力,”运气博士,“和大量时间,通常4至6周,产生有意义的症状浮雕,表明其他机制可能会参与“造成抑郁症。

因此,药物的吸引力调节内源性阿片体系的工作,如Bup / Sam。它们“不要直接针对单胺神经递质系统,所有其他抗抑郁药与”劳斯博士强调,这就是为什么他们是一个有吸引力的研究目标。在动物测试中,证据表明,Bup / Sam的效果是由于其对Mu和Kappa-ApioID受体的调节。

目前,Lucki博士专注于另一种非传统药物用于治疗耐药主要抑郁症:氯胺酮。最初作为一种麻醉剂并在近年来抗抑郁药物进行了密集的麻醉剂,氯胺酮反复显示在几分钟或几小时内缓解许多绝望的抑郁症患者的抑郁症。然而,它的效果通常不会超过一周,并且在其“街道”形式(“特殊k”)一直是滥用药物。出于这个原因,Lucki和Man博士其他研究人员一直试图提出一种迅速地像氯胺酮的药物,以减少或消除症状,但并没有上瘾。

他现在与Carlos Zarate,Jr.,M.D.,2011年进行了两次BBRF Granee和Colvin奖获得者的冠军奖。Zarate博士是国家心理健康研究所实验治疗和病理生理学分支的主席。

博士。Lucki和Sarate目前正在测试一种称为HNK的化合物,这是氯胺酮在体内加工时的副产物之一。在先前的研究中,发现HNK能够在动物模型中产生氯胺酮的抗抑郁作用,而不会上瘾。Yet that remains a controversial result, in part because of recent research led by Alan Schatzberg, M.D., a member of the BBRF Scientific Council, and Nolan Williams, M.D., a 2018 and 2016 BBRF Young Investigator, both of Stanford University, which suggests that ketamine cannot exert its antidepressant effects without engaging the body’s opioid system.

那么氯胺酮应该被认为是阿片类药物吗?那还没有清楚。苏黎博士说,明确的是,“我们的领域现在如此兴奋。经过多年的不能够生产新的化合物来帮助人们抑郁症,我们现在对能够帮助治疗的患者的不同方式有很多想法和兴趣,并帮助思考自杀的人,以及帮助ptsd的人。该领域充电,实验室中的人们对这些问题进行了兴奋。我认为我们将来会在未来对待抑郁症的方式产生了很大的不同。

-由Peter Tarr撰写

点击此处阅读2019年3月的大脑和行为杂志亚博内部群

在非常低剂量的阿片类药物可能提供一种治疗抗性抑郁症的新方法2019年3月31日星期日

最有希望的脑和行为障碍的新治疗思想之一可能起初可能是不可能的:使用基于阿片类药物来减少症状沮丧。我们的社会不是在“阿片类化疫情”中?Opioids如何帮助抑郁症?

考虑阿片类药物,在非常低的剂量,作为抗抑郁药,有很强的原因。虽然很多人可能无法意识到它,但我们都出生在自然或作为研究人员表示,“内源性” - opioID系统。我们的身体制造各种阿片类药物和我们的细胞填充了锁孔状结构,称为受体,专门设计成适合这些天然存在的阿片类药物“键”。有四种类型的受体接受不同的阿片类药物。它们在脑细胞中非常常见,也很常见,也在脊髓,消化道和周围神经中。

“我们已经很久么那么了解,我们拥有的内源性阿片类药物的反应对压力和情绪 - 它有助于调节它们,”解释说Irwin Lucki,Ph.D.OpioID系统专家,劳斯博士是马里兰州Bethesda的制服服务大学药理学系的教授和主席。他是BBRF科学委员会和2004年杰出的调查员的成员。

我们身体中的大多数阿片类药物活动都没有任何意识。然而,有例外情况下:“当许多人都会意识到阿片式系统在锻炼时对情绪的影响,”劳斯博士说。“例如,有一种内啡肽的释放,其天然存在的阿片类药物,许多跑步者在停止锻炼后感觉是”跑步者的高“。”

阿片类药也参与了疼痛的经验。“四种阿片类受体类型中的一种称为Mu-Apioid受体或Mor,与吗啡的镇痛作用以及吗啡的情绪升高的效果有关,”劳斯博士说。

但是当存在疼痛时,另一个阿片受体也可以参与其中。Kappa-ApioID受体或kor,从叫做Dynorphin的身体中的天然存在的阿片类药物接收信号。它在强烈的压力和痛苦时期分泌。劳德博士称,“经历了长期痛苦的慢性疼痛患者可能会经历将达尔酚分泌增加到其Kappa-阿片受体的影响。

疼痛的例子明确了身体阿片类药物系统的不同部分可以相互作用。一方面,有持久的慢性和急性痛苦,导致我们感到痛苦 - 达诺啡因和kor的工作。另一方面,可以给予吗啡的情绪升高的阿片类药物,可以施用吗啡,并将与Mor互动以帮助缓解疼痛。

问题是吗啡或类似的阿片类药物是如此愉快,它们是高度上瘾的。目前的阿片类药物危机往往追溯到经历疼痛的患者的强大和高度上瘾的阿片类药物。当服用阿片类药物的时间长时间,通常患有药物的效果“削弱”,需要需要更高剂量,因为身体对较低剂量的影响耐受。慢性施用也可能导致依赖,当这些人被剥夺阿片类药物时,他们会遭受退出,这需要一个经常毁灭性和更改变的情绪猛烈的暴跌。因此,继续服用阿片类药物的冲动。

新治疗理念的成因

这个例子向劳斯博士和其他参与试图开发新的抗抑郁药物的人提供了一个想法。在实验室中,他和他的同事们养了缺乏功能亩和κ阿片受体的小鼠。在缺乏Kappa受体的动物中,或者κ受体被阻断,胁迫大大降低。在刺激穆受体的动物中,动物更具社交和对诱导抑制情绪抑制的鼠标相当的环境条件更易受影响。

如果可以用药物生成这些效果,怎么办?它差不多像它一样简单。Lucki博士和他的同事多年来一直在努力解决这个问题。

“它发生在我们身上,因为我们有多种可用性地调解情绪的阿片类药物,试图影响穆和κ-阿片受体的功能,以便对抑郁症患者有利的方式影响穆和κ-阿片类受体的功能。

他和他人的一个分子已经广泛研究称为丁丙诺啡(发音为Byoo-Pren-or-Feen)。发明是为了帮助沉迷于阿片类药物的人们成功退出了他们的依赖。分子阻断Kappa阿片受体,有助于限制应激,并且它也温和地刺激穆阿片受体,升高情绪。该药物的一个特征是它不会提高情绪超越一定程度,其在身体中的作用的特征通常可以防止其变得令人上瘾。

Buprenorphine在各种抑郁症的动物模型中工作得很好,显着减少与抑郁和焦虑相关的症状。但研究人员必须非常小心地测试人们的药物。由于其情绪提升的特点,尽管证据表明无法这样做,但一些药物开发商担心其滥用可能。在各种人类试验中,它已经在低剂量中施用,一部分用于治疗阿片类药物成瘾。

苏迪博士解释说:“恐惧是,在一些人中,丁丙诺啡可能会产生,仍然可以产生太多的阿片受体激活,这可能结果是上瘾或增强成瘾。研究了以前化学依赖性和实验动物的人们在人们中寻找尿丁啡的滥用潜力,表明它只有非常温和的奖励效果。但仍然,即使在低剂量,我们也不知道我们是否需要抑制更多,以守卫一些抑郁症患者的成瘾。“

这是叫做Bup / Sam的药物的发展背后的思考,这是Buprenorphine和另一种叫做赛丙烷的药物的组合。组合的“SAM”部分部分地阻断了Mu-ApioID受体,阻尼的方法抑制了药物的“Bup”部分刺激受体的程度。“SAM与BUP结合的目的是解决BUP的滥用和依赖潜力,”调查人员表示,在2018年10月29日,在分子精神病学杂志中的两阶段3试验结果。

由Maurizio Fava领导的研究人员,博士,1994年的BBRF年轻调查员现在在哈佛大学和马萨诸塞普通医院测试了Bup / Sam组合(在2毫克的每种药物组成)两种随机双重-Blind,安慰剂对照试验,涉及385名患者,其他407名患者。所有患有其他治疗的重大抑郁症(MDD)都有重大的抑郁症(MDD)。一些接受了审判的前5周的安慰剂,然后努力审判的剩余6周。其他参与者在整个11周内收到Bup / Sam。所有参与者继续服用他们以前服用的抗抑郁药。

来自两项试验的数据“支持Bup / SAM组合代表MDD患者的有希望的潜能辅助治疗”Fava博士和团队的结论。药物耐受良好,并且存在“滥用的最小证据,没有依赖或阿片类药物的证据。”

尽管这些结果,2018年11月的FDA决定尚未准备发出Bup / Sam组合的批准,该组合由指定ALKS-5461的药物公司烷烃制定。两项试验的设计是不寻常的,涉及在5或6周后的一些患者中的一些患者的开关,并且这种产生的数据发现监管机构无法解决。劳斯博士没有参与审判,需要更多的测试来验证组合药物的有效性。

新方法的吸引力

较大的一点,劳神博士强调,是努力/山姆是代表一种治疗抑郁症的新方法的几个想法之一。“自20世纪50年代意外发现一流的现代抗抑郁药,”他说,“所有药物批准的重大抑郁和缺陷症(抑郁情绪)批准的所有药物都分享了一个共同的行动机制。全部增加了叫做单胺的神经递质的传播。“这包括极其流行的SSRI类抗抑郁药,诸如Prozac和Zoloft的药物,其旨在维持大脑中的血清素水平,以及所谓的Snris,其维持血清素水平以及另一种神经递质的霉菌肾上腺素。早期的抗抑郁药,在SSRI生成前几年流行,也有针对性的单胺神经递质水平。

尽管他们普遍使用,“多达50%的抑郁症患者对这些疗法有抵抗力,”运气博士,“和大量时间,通常4至6周,产生有意义的症状浮雕,表明其他机制可能会参与“造成抑郁症。

因此,药物的吸引力调节内源性阿片体系的工作,如Bup / Sam。它们“不要直接针对单胺神经递质系统,所有其他抗抑郁药与”劳斯博士强调,这就是为什么他们是一个有吸引力的研究目标。在动物测试中,证据表明,Bup / Sam的效果是由于其对Mu和Kappa-ApioID受体的调节。

目前,Lucki博士专注于另一种非传统药物用于治疗耐药主要抑郁症:氯胺酮。最初作为一种麻醉剂并在近年来抗抑郁药物进行了密集的麻醉剂,氯胺酮反复显示在几分钟或几小时内缓解许多绝望的抑郁症患者的抑郁症。然而,它的效果通常不会超过一周,并且在其“街道”形式(“特殊k”)一直是滥用药物。出于这个原因,Lucki和Man博士其他研究人员一直试图提出一种迅速地像氯胺酮的药物,以减少或消除症状,但并没有上瘾。

他现在与Carlos Zarate,Jr.,M.D.,2011年进行了两次BBRF Granee和Colvin奖获得者的冠军奖。Zarate博士是国家心理健康研究所实验治疗和病理生理学分支的主席。

博士。Lucki和Sarate目前正在测试一种称为HNK的化合物,这是氯胺酮在体内加工时的副产物之一。在先前的研究中,发现HNK能够在动物模型中产生氯胺酮的抗抑郁作用,而不会上瘾。Yet that remains a controversial result, in part because of recent research led by Alan Schatzberg, M.D., a member of the BBRF Scientific Council, and Nolan Williams, M.D., a 2018 and 2016 BBRF Young Investigator, both of Stanford University, which suggests that ketamine cannot exert its antidepressant effects without engaging the body’s opioid system.

那么氯胺酮应该被认为是阿片类药物吗?那还没有清楚。苏黎博士说,明确的是,“我们的领域现在如此兴奋。经过多年的不能够生产新的化合物来帮助人们抑郁症,我们现在对能够帮助治疗的患者的不同方式有很多想法和兴趣,并帮助思考自杀的人,以及帮助ptsd的人。该领域充电,实验室中的人们对这些问题进行了兴奋。我认为我们将来会在未来对待抑郁症的方式产生了很大的不同。

-由Peter Tarr撰写

点击此处阅读2019年3月的大脑和行为杂志亚博内部群