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了解和改变促进上瘾的异常表达基因的探索

了解和改变促进上瘾的异常表达基因的探索

发布:2015年9月15日
异常表达基因大脑

摘自《季刊》,2015年夏季

当一种上瘾的药物进入你的系统,当你吞下它,吸食它,或注射到你的静脉时,会发生什么?当你被迫反复服用这种药物,直到下一剂成为你的主要关注点时,会发生什么?

这些是非常不同但相关的问题;他们一起描述了在1996年NARSAD杰出研究员和基金会科学委员会长期成员Eric Nestler,医学博士,纳什家庭教授和西奈山医院伊坎医学院弗里德曼大脑研究所主任的关注驱动了30多年的研究。

1987年,内斯特勒博士在他的第一个实验室成立后不到10年,他和一位同事在《科学》(Science)杂志上发表了一篇论文,为成瘾研究领域注入了活力。这篇名为《成瘾的分子和细胞基础》(Molecular and Cellular Basis of Addiction)的文章反映了神经科学探索外在行为的生物学基础的能力日益增强。多年来,医生们一直在观察上瘾的人。但问题依然存在:这些人的大脑和神经系统的细胞和回路发生了什么,使他们“兴奋”,并依赖于获得下一个剂量。

当任何毒品——酒精、尼古丁、大麻、可卡因、甲基苯丙胺、海洛因——被摄入后,就会扰乱神经突触(神经元之间的微小空间,信息从一个细胞传递到另一个细胞)自然发生的活动。不同类型的药物影响不同类型的神经元受体和神经递质。在第一个人吸烟或对止痛药上瘾之前,哺乳动物的大脑就已经有了自然产生的尼古丁和阿片类受体。

成瘾的有趣之处在于,当药物非自然地占据这些对接口,并能引起大脑中整个回路的变化时,发生的事情不仅仅是在这些受体上,而是在神经元内部和神经元之间的“下游”。

换句话说,成瘾者的大脑会根据一种新的、强大的环境因素——定期服用成瘾药物——来塑造自己。这是一种适应,但更准确地说,这是一种“不适应”,因为大脑奇妙的自然可塑性被用于一种不健康的目的。这也是上瘾让人如此烦恼的原因之一。

1998年,内斯特勒博士和同事们有了一个显著的发现。他们用对可卡因上瘾的老鼠做实验。“我们发现,通过操纵这些老鼠的奖赏通路,我们不仅能够防止可卡因的奖赏效应,而且令人惊讶的是,我们可以把这些动物推到快感缺乏症——无法体验快乐。”这种频繁的抑郁症状提醒内斯特勒博士,大脑的奖励系统在成瘾和抑郁中都很重要。

包括诺拉·沃尔科夫博士在内的该领域的领导者们已经绘制出了成瘾药物与大脑奖赏中心和回路的联系方式。内斯特勒博士率先探索了药物激活奖赏回路如何改变单个脑细胞细胞核内的基因活动。这很复杂,但这项研究背后的理念并不复杂。“最终,环境刺激影响生物体的能力需要基因表达的改变,”他说。

奈斯特勒博士1998年的发现——从药物引起的摇头丸到抑郁——感觉不到任何快乐——有一个连续的奖励——唤起了人们对慢性压力和慢性吸毒的共同之处的注意。他说:“一方面,长期压力的能力,或滥用药物的能力,产生持久的行为变化,需要改变特定大脑区域的基因表达。”“某些基因表达得更多,其他基因表达得更少。”

但是哪些基因?控制他们表达的机制是什么?我们如何进行干预来减少或逆转这些变化?简而言之,这在过去的15年里一直占据着内斯特勒博士的实验室。他解释说:“为了调节我们的基因和我们生活的环境(包括压力和药物)刺激之间的持续相互作用,有一种我们称为表观遗传的机制。”这些是各种自然发生的分子过程,进化设计出来改变基因表达的方式。表观遗传机制不是改变基因的DNA序列,而是改变细胞接触基因、开启或关闭基因、增加或降低其活性的能力。

奈斯特勒博士实验室的许多论文都详细描述了一个人上瘾时不同的表观遗传机制是如何参与其中的。总结这项研究积累的智慧的一种方式是,当大脑重塑自身以适应常规的摄入,比如可卡因——一种来自环境的异常输入——细胞可以以多种方式做出反应,其中大多数是不适应的。考虑被称为甲基化和乙酰化的表观遗传机制。在细胞核内,在与奖赏反应有关的基因的DNA序列处,细胞可能会增加或减少由甲基或乙酰分子组成的化学“标签”。这些化学标签实际上使或阻止细胞的基因激活机器访问这些基因。或者,这些标签可以附着在被称为染色质的紧密缠绕的DNA束上,改变束的形状,从而改变基因的活性。

然而,成瘾药物(和慢性压力)改变基因表达方式的另一种方式是通过改变称为转录因子(TFs)的蛋白质的活性。当像ΔFosB这样的TF在细胞核内被阻断或降解时,它就不能附着在DNA上启动特定基因的表达。

数以百计的因素可以改变基因活性,以应对药物。至少在原则上,它们中的许多是可逆的。内斯特勒实验室最近的工作提供了生动的例子,说明通过针对已知的改变成瘾的表观遗传机制,有可能削弱或消除渴望和戒断的控制。例如,有一种特殊的酶叫做甲基转移酶和乙酰转移酶,它们携带甲基和乙酰“标签”到DNA和染色质,导致基因活性改变。另一组酶去除这些化学标记。未来的药物治疗可能涉及这些基因活性的表观遗传修饰因子的抑制剂或启动子,选择性地应用于成瘾回路汇集的大脑部分。

我们有充分的理由继续对这类潜在的治疗方法进行积极的基础研究,不仅是为了帮助成瘾者,也为了帮助他们的孩子。我们现在知道,某些有害的表观遗传变化可能会代代遗传。研究可以帮助找到一种方法来防止成瘾者的孩子“准备”上瘾——从他们出生的那一刻起,甚至在他们出生前,还在母亲的子宫里。

异常表达基因大脑2015年9月15日,星期二

摘自《季刊》,2015年夏季

当一种上瘾的药物进入你的系统,当你吞下它,吸食它,或注射到你的静脉时,会发生什么?当你被迫反复服用这种药物,直到下一剂成为你的主要关注点时,会发生什么?

这些是非常不同但相关的问题;他们一起描述了在1996年NARSAD杰出研究员和基金会科学委员会长期成员Eric Nestler,医学博士,纳什家庭教授和西奈山医院伊坎医学院弗里德曼大脑研究所主任的关注驱动了30多年的研究。

1987年,内斯特勒博士在他的第一个实验室成立后不到10年,他和一位同事在《科学》(Science)杂志上发表了一篇论文,为成瘾研究领域注入了活力。这篇名为《成瘾的分子和细胞基础》(Molecular and Cellular Basis of Addiction)的文章反映了神经科学探索外在行为的生物学基础的能力日益增强。多年来,医生们一直在观察上瘾的人。但问题依然存在:这些人的大脑和神经系统的细胞和回路发生了什么,使他们“兴奋”,并依赖于获得下一个剂量。

当任何毒品——酒精、尼古丁、大麻、可卡因、甲基苯丙胺、海洛因——被摄入后,就会扰乱神经突触(神经元之间的微小空间,信息从一个细胞传递到另一个细胞)自然发生的活动。不同类型的药物影响不同类型的神经元受体和神经递质。在第一个人吸烟或对止痛药上瘾之前,哺乳动物的大脑就已经有了自然产生的尼古丁和阿片类受体。

成瘾的有趣之处在于,当药物非自然地占据这些对接口,并能引起大脑中整个回路的变化时,发生的事情不仅仅是在这些受体上,而是在神经元内部和神经元之间的“下游”。

换句话说,成瘾者的大脑会根据一种新的、强大的环境因素——定期服用成瘾药物——来塑造自己。这是一种适应,但更准确地说,这是一种“不适应”,因为大脑奇妙的自然可塑性被用于一种不健康的目的。这也是上瘾让人如此烦恼的原因之一。

1998年,内斯特勒博士和同事们有了一个显著的发现。他们用对可卡因上瘾的老鼠做实验。“我们发现,通过操纵这些老鼠的奖赏通路,我们不仅能够防止可卡因的奖赏效应,而且令人惊讶的是,我们可以把这些动物推到快感缺乏症——无法体验快乐。”这种频繁的抑郁症状提醒内斯特勒博士,大脑的奖励系统在成瘾和抑郁中都很重要。

包括诺拉·沃尔科夫博士在内的该领域的领导者们已经绘制出了成瘾药物与大脑奖赏中心和回路的联系方式。内斯特勒博士率先探索了药物激活奖赏回路如何改变单个脑细胞细胞核内的基因活动。这很复杂,但这项研究背后的理念并不复杂。“最终,环境刺激影响生物体的能力需要基因表达的改变,”他说。

奈斯特勒博士1998年的发现——从药物引起的摇头丸到抑郁——感觉不到任何快乐——有一个连续的奖励——唤起了人们对慢性压力和慢性吸毒的共同之处的注意。他说:“一方面,长期压力的能力,或滥用药物的能力,产生持久的行为变化,需要改变特定大脑区域的基因表达。”“某些基因表达得更多,其他基因表达得更少。”

但是哪些基因?控制他们表达的机制是什么?我们如何进行干预来减少或逆转这些变化?简而言之,这在过去的15年里一直占据着内斯特勒博士的实验室。他解释说:“为了调节我们的基因和我们生活的环境(包括压力和药物)刺激之间的持续相互作用,有一种我们称为表观遗传的机制。”这些是各种自然发生的分子过程,进化设计出来改变基因表达的方式。表观遗传机制不是改变基因的DNA序列,而是改变细胞接触基因、开启或关闭基因、增加或降低其活性的能力。

奈斯特勒博士实验室的许多论文都详细描述了一个人上瘾时不同的表观遗传机制是如何参与其中的。总结这项研究积累的智慧的一种方式是,当大脑重塑自身以适应常规的摄入,比如可卡因——一种来自环境的异常输入——细胞可以以多种方式做出反应,其中大多数是不适应的。考虑被称为甲基化和乙酰化的表观遗传机制。在细胞核内,在与奖赏反应有关的基因的DNA序列处,细胞可能会增加或减少由甲基或乙酰分子组成的化学“标签”。这些化学标签实际上使或阻止细胞的基因激活机器访问这些基因。或者,这些标签可以附着在被称为染色质的紧密缠绕的DNA束上,改变束的形状,从而改变基因的活性。

然而,成瘾药物(和慢性压力)改变基因表达方式的另一种方式是通过改变称为转录因子(TFs)的蛋白质的活性。当像ΔFosB这样的TF在细胞核内被阻断或降解时,它就不能附着在DNA上启动特定基因的表达。

数以百计的因素可以改变基因活性,以应对药物。至少在原则上,它们中的许多是可逆的。内斯特勒实验室最近的工作提供了生动的例子,说明通过针对已知的改变成瘾的表观遗传机制,有可能削弱或消除渴望和戒断的控制。例如,有一种特殊的酶叫做甲基转移酶和乙酰转移酶,它们携带甲基和乙酰“标签”到DNA和染色质,导致基因活性改变。另一组酶去除这些化学标记。未来的药物治疗可能涉及这些基因活性的表观遗传修饰因子的抑制剂或启动子,选择性地应用于成瘾回路汇集的大脑部分。

我们有充分的理由继续对这类潜在的治疗方法进行积极的基础研究,不仅是为了帮助成瘾者,也为了帮助他们的孩子。我们现在知道,某些有害的表观遗传变化可能会代代遗传。研究可以帮助找到一种方法来防止成瘾者的孩子“准备”上瘾——从他们出生的那一刻起,甚至在他们出生前,还在母亲的子宫里。