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可以逆转与年龄相关的记忆损失吗?骨骼和大脑中发现的蛋白质水平提出了一种可能的方法

可以逆转与年龄相关的记忆损失吗?骨骼和大脑中发现的蛋白质水平提出了一种可能的方法

发布:2018年3月20日
可以逆转与年龄相关的记忆损失吗?骨骼和大脑中发现的蛋白质水平提出了一种可能的方法

故事亮点

我们将骨质损失和记忆损失与老化联系起来。在一个显着的发展中,它现在出现在两者之间可能存在联系。博士。Eric Kandel和Gerard Karsenty正在探索Osteocalcin如何在老年龄较大的骨骼中制造的一种激素,也可能在记忆中具有作用。可以提高激素对降低记忆损失的影响吗?

我们经常与正常人类老化过程相关联的两件事是骨质损失和记忆损失。在一个显着的发展中,在哥伦比亚大学实验室的诺贝尔奖劳特的研究埃里克·凯德尔,M.D.同事们最近指出这两者之间可能存在联系。现在虽然仍处于早期阶段,本研究“铺平了道路”的开发和测试新的治疗策略应对与年龄有关的记忆衰退,坎德尔博士,基础科学委员会委员,杰勒德。卡尔桑迪和他的合作者,医学博士,主席在哥伦比亚大学遗传学和发育。

重要的是要澄清与年龄相关的记忆损失之间的区别,这是老化的正常部分,以及大脑的病理如阿尔茨海默氏病,它只影响一小部分人。坎德尔博士解释说,在任意一组随机挑选的100名70岁老人中,大约40人就是“成功衰老”的典型。他们的记忆力与他们40多岁时相当。剩下的60人将分成另外两组。这60人中大约有30人已经出现了与年龄相关的轻度记忆丧失的迹象。这种情况是正常的,随着时间的推移可能会变得更加严重。这通常包括忘记别人的名字或把房子钥匙放在哪里。如果其他30人的生命没有因其他疾病而缩短,那么他们的生物轨迹将会导致阿尔茨海默氏症。

博士们最近的发现。Kandel和Karsenty与受正常年龄相关记忆丧失影响的人有关联。他们的实验室已经确定的涉及骨骼和记忆的生物学因素被称为骨钙素。这是一种众所周知的蛋白质,一种在骨骼中产生的激素,Karsenty博士发现它与促进胰腺胰岛素、睾丸激素和大脑中某些神经递质的产生有关。骨钙素是由一种叫做成骨细胞的细胞产生的,它们形成一组相互连接的细胞,这些细胞结合在一起形成新的骨组织。随着人们年龄的增长,骨量会减少,成骨细胞的活动和身体的骨钙素水平也会减少。Karsenty博士已经开始探索在骨组织中补充骨钙素的想法,希望它能在衰老过程中恢复骨量。

在过去的几年里,博士。Kandel和Karsenty及其同事们在小鼠中追求了类似的鼠标调查,以测试Osteocalcin在记忆中的作用。这不是黑暗中的镜头,而是,除非存在骨科蛋白,否则在凯伦博士上,凯尔十八次发现的研究表明,除非存在骨钙素,否则不能发生大脑海马的内存。也观察到无法制造骨钙蛋白的小鼠焦虑这些症状表明荷尔蒙在大脑中还有其他功能

在2017年8月的实验医学杂志中,DRS。Kandel,Karsenty和他们的同事们报告了他们对神经元受体的发现 - 一个对接端口 - 其中骨钙素结合。被称为GPR158,发现该受体在位于称为CA3区域的海马层中的神经元中的神经元中的浓度丰富,该区域在形成记忆中临界临界。

Karsente团队做了广泛的实验,以确定骨科蛋白在记忆中的作用。在一个实验中,在两个月内给予骨钙蛋白的鲜成小鼠超过两个月,在此期间,它们对两种不同的记忆试验的性能不仅改善而且仅在年轻小鼠中看到的水平。当从富含小鼠的血液血浆中取样 - 富含骨钙素的血液血浆 - 注射到另一组老年小鼠时,注意到类似的改进。

然后,该团队使用从未制造骨癌的幼小小鼠吸取的血浆进行血浆实验。这一次,接受等离子体的老年小鼠并未改善内存测试。但是,当Karstenty和Kandel Labs在注射成龄小鼠之前向OsteocalcindeFifioS血浆添加到骨钙素血浆时,此时收件人的记忆性能被提升。最后,研究人员使用抗体在幼小小鼠中禁用骨钙蛋白,然后观察到在内存测试上的动态性能。他们做得很差。

在发现骨钙素的细胞受体Gpr158后,研究小组又做了一个实验,阻断该受体,然后给小鼠注射骨钙素。不出所料,这些老鼠并没有从注射中得到什么记忆上的好处。

凯尔德博士说,这一证据令人印象深刻。他指出,与一些蛋白质不同,骨钙素可以穿过血脑屏障,我们知道它靶向脑细胞中的特异性受体 - 重要的是,他说,“在大脑中参与年龄相关的记忆丧失的区域。“8月份报告的实验“在一些细节中显示出骨钙蛋白对老年小鼠逆转年龄相关的记忆丧失。”

骨液是否单独负责正常损失老化大脑仍然无法说,凯尔德博士警告博士。它确实是在我们的骨骼中制造,我们知道成年早期后它的水平会下降。“但是,可能还有其他原因我们不知道的内存损失。”

“我们现在希望与一个制药公司进行安排,该公司将基于该概念发展毒品,”Kandel博士说。“我们当然需要获得FDA批准,以进行临床试验等。但是你知道,这是前方漫长的道路。药物开发永远不会容易或直截了当。“

Kandel博士,Karsenty博士,他们的团队在他们的8月份注意到,小鼠中没有注意到骨钙蛋白注射或输注的毒性作用 - 但是“我们当然需要做更多的研究以将我们的研究结果转化为临床用途人类。”

由于骨钙素是一种蛋白质,它必须通过注射传递;药物开发商的一个可能目标是发明一种可作为药丸服用的类似化合物。这将使其作为人类药物的潜在用途更加实用,如果它能像造福年老的老鼠那样造福老年人的话。

博士。Kandel的研究采取了治疗转折

“当我在各种研讨会和会议上谈论我们最近关于骨果菌和年龄相关的记忆丧失的研究时,它得到的注意力显着,”Eric Kandel博士报告说。他的职业生涯包括一些最重要的现代神经科学的发现;他的诺贝尔奖于2000年获得了几十年的研究,帮助建立了记忆的分子基础。无论如何,这种长期成就的历史记录已经教授Kandel博士,这是一个仍然在其早期阶段的研究中的美德。而且,他强调,骨科素研究今天的位置。

“记忆损失是如此紧迫的公共卫生问题,”他指出,任何对打击它的进展的建议都会自然地提高预期。当然,他希望新的研究正在开辟生产力路径。“看 - 我88岁,”他说。“我不介意患有这种类型的药物!它可能非常有用。但“潜力”和“明确”之间的差异是一大步。“

虽然他持谨慎态度,骨科在骨科蛋白研究将导致的地方,坎德布尔博士很快就说他“非常兴奋,在我职业生涯中的这一点,我在我的工作中有一个完全新的和有趣的方向!”

In fact, the research on age-related memory loss is only part of a broader contribution his lab has made to neuroscience since 2010. Kandel thinks “one of the most important things to have emerged” from his group is research that pertains to Alzheimer’s and other pathological conditions that devastate human memory – in contrast to the slow and comparatively mild deterioration that accompanies normal aging.

制药公司在过去的十年中花费了数十亿美元,也损失了数十亿美元,努力开发和测试旨在打破斑块样物质团块的药物,这种物质团块的毒性积累在阿尔茨海默氏症患者的大脑中,以及患有其他神经退行性疾病如帕金森氏症和亨廷顿氏症的人。有几种理论可以用来解释这些病理现象。一些人认为淀粉样蛋白团块是老年痴呆症的罪魁祸首。一种叫做载脂蛋白的分子通常会分解淀粉样蛋白形成的团块,而这种分子的错误变体,由一种叫做APOE4的基因变体产生,被认为是导致这种病理的原因。其他人则研究了错误tau蛋白的可能作用,这种蛋白可以形成缠结并破坏大脑结构。

蛋白质聚集通常与病理学相关,部分原因是在某些朊病毒中以某些退行性疾病发挥作用。朊病毒是组装成丛的蛋白质,并像感染一样蔓延,造成严重破坏。但近年来,Kandel博士的实验室通过证明高度违反思考的事情对讨论作出了重大贡献。他们表明,大脑中的蛋白质簇或聚集也可以在正常脑功能中对致命作用进行至关重要的作用。

“人类中枢神经系统中淀粉样蛋白疾病的优势可能反映了服务正常职能的神经系统中的朊病毒存在的存在。”Kandel博士写道。换句话说,朊病毒有助于身体 - 包括大脑 - 做各种重要的事情,只要它们被适当调节。

普通的论文提出了大脑中朊病毒的积极作用,自2015年以来一直由Kandel及其同事发表。他们表明称为CPEB3的蛋白质在突触可塑性和记忆中具有必要的作用 - 特别是在长期稳定下记忆。以朊病毒的方式,在突触后(邻近神经元通信的微小间隙)之后,蛋白质在大脑的海马中形成聚集体或团块的蛋白质,形成存储器的初始步骤。

一些记忆是短期的;它们持续了几个小时,但是当包含其信息的突触重新塑造时,才会通过内存。为了保持漫长的时间 - 几天,几个月,年份或一生 - 大脑需要一种稳定突触的给定配置并无限期地保留的机制。但怎么样?

Kandel及其同事博士发现了CPEB3(CPEB蛋白的几种变体之一)使用朊病毒机制稳定并保持海马的长期记忆。当刺激这些神经元时,CPEB3从非活性形式转化,其中单独的CPEB3蛋白作为单个分子存在,其中它们聚集在一起并开始促进从基因复制的RNA消息的活化。这些是神经元用于制造参与记忆保存的其他蛋白质的蓝图。因此,CPEB3蛋白的块或聚集在突破突触处的存储器迹线通过该过程稳定并保存。

在发现这种机制时,Kandel博士和同事博士也会深入了解朊病毒如何控制。当CPEB3处于非活动状态时,它不会形成块。这是因为它与叫做Sumo的蛋白质相互作用。当形成长期存储器时,CPEB3必须“de-sumoylated”,以使用科学家的术语,以便它可以与其他CPEB3蛋白形成聚集体。换句话说,块块是特定于内容的,具体地与内存稳定相关联。

Kandel博士,除了在这项新工作的相关性的相关性,令人兴趣的是“在治疗方向上越来越多地移动”的兴趣。

“现在,一方面,这非常令人愉悦,”他说。“我正在被训练为精神科医生,我一直在致力于涉及海洋蜗牛和这样的东西的基础研究![他的早期工作解释了叫做Aplysia Californica的海洋蜗牛能够根据其经验来学习和记住。]很高兴认为我正在努力直接涉及临床医学。“

“但我也认为这是关于一些东西,更深入。也就是说,分子生物学已经变得如此强大,而且全部包括解决一系列问题,包括治疗性的能力增加了。我们现在可以做的一些甚至可能是10年前的事情。科学力量 - 每年基础资金的科学就是成熟的。所有这一切都应该导致治疗剂,并且在多个案例中,它开始做到这一点!“

-作者:Peter Tarr博士

点击这里阅读《大脑与行为》杂志2018年3月刊亚博内部群

可以逆转与年龄相关的记忆损失吗?骨骼和大脑中发现的蛋白质水平提出了一种可能的方法星期二,2018年3月20日

我们经常与正常人类老化过程相关联的两件事是骨质损失和记忆损失。在一个显着的发展中,在哥伦比亚大学实验室的诺贝尔奖劳特的研究埃里克·凯德尔,M.D.同事们最近指出这两者之间可能存在联系。现在虽然仍处于早期阶段,本研究“铺平了道路”的开发和测试新的治疗策略应对与年龄有关的记忆衰退,坎德尔博士,基础科学委员会委员,杰勒德。卡尔桑迪和他的合作者,医学博士,主席在哥伦比亚大学遗传学和发育。

重要的是要澄清与年龄相关的记忆损失之间的区别,这是老化的正常部分,以及大脑的病理如阿尔茨海默氏病,它只影响一小部分人。坎德尔博士解释说,在任意一组随机挑选的100名70岁老人中,大约40人就是“成功衰老”的典型。他们的记忆力与他们40多岁时相当。剩下的60人将分成另外两组。这60人中大约有30人已经出现了与年龄相关的轻度记忆丧失的迹象。这种情况是正常的,随着时间的推移可能会变得更加严重。这通常包括忘记别人的名字或把房子钥匙放在哪里。如果其他30人的生命没有因其他疾病而缩短,那么他们的生物轨迹将会导致阿尔茨海默氏症。

博士们最近的发现。Kandel和Karsenty与受正常年龄相关记忆丧失影响的人有关联。他们的实验室已经确定的涉及骨骼和记忆的生物学因素被称为骨钙素。这是一种众所周知的蛋白质,一种在骨骼中产生的激素,Karsenty博士发现它与促进胰腺胰岛素、睾丸激素和大脑中某些神经递质的产生有关。骨钙素是由一种叫做成骨细胞的细胞产生的,它们形成一组相互连接的细胞,这些细胞结合在一起形成新的骨组织。随着人们年龄的增长,骨量会减少,成骨细胞的活动和身体的骨钙素水平也会减少。Karsenty博士已经开始探索在骨组织中补充骨钙素的想法,希望它能在衰老过程中恢复骨量。

在过去的几年里,博士。Kandel和Karsenty及其同事们在小鼠中追求了类似的鼠标调查,以测试Osteocalcin在记忆中的作用。这不是黑暗中的镜头,而是,除非存在骨科蛋白,否则在凯伦博士上,凯尔十八次发现的研究表明,除非存在骨钙素,否则不能发生大脑海马的内存。也观察到无法制造骨钙蛋白的小鼠焦虑这些症状表明荷尔蒙在大脑中还有其他功能

在2017年8月的实验医学杂志中,DRS。Kandel,Karsenty和他们的同事们报告了他们对神经元受体的发现 - 一个对接端口 - 其中骨钙素结合。被称为GPR158,发现该受体在位于称为CA3区域的海马层中的神经元中的神经元中的浓度丰富,该区域在形成记忆中临界临界。

Karsente团队做了广泛的实验,以确定骨科蛋白在记忆中的作用。在一个实验中,在两个月内给予骨钙蛋白的鲜成小鼠超过两个月,在此期间,它们对两种不同的记忆试验的性能不仅改善而且仅在年轻小鼠中看到的水平。当从富含小鼠的血液血浆中取样 - 富含骨钙素的血液血浆 - 注射到另一组老年小鼠时,注意到类似的改进。

然后,该团队使用从未制造骨癌的幼小小鼠吸取的血浆进行血浆实验。这一次,接受等离子体的老年小鼠并未改善内存测试。但是,当Karstenty和Kandel Labs在注射成龄小鼠之前向OsteocalcindeFifioS血浆添加到骨钙素血浆时,此时收件人的记忆性能被提升。最后,研究人员使用抗体在幼小小鼠中禁用骨钙蛋白,然后观察到在内存测试上的动态性能。他们做得很差。

在发现骨钙素的细胞受体Gpr158后,研究小组又做了一个实验,阻断该受体,然后给小鼠注射骨钙素。不出所料,这些老鼠并没有从注射中得到什么记忆上的好处。

凯尔德博士说,这一证据令人印象深刻。他指出,与一些蛋白质不同,骨钙素可以穿过血脑屏障,我们知道它靶向脑细胞中的特异性受体 - 重要的是,他说,“在大脑中参与年龄相关的记忆丧失的区域。“8月份报告的实验“在一些细节中显示出骨钙蛋白对老年小鼠逆转年龄相关的记忆丧失。”

骨液是否单独负责正常损失老化大脑仍然无法说,凯尔德博士警告博士。它确实是在我们的骨骼中制造,我们知道成年早期后它的水平会下降。“但是,可能还有其他原因我们不知道的内存损失。”

“我们现在希望与一个制药公司进行安排,该公司将基于该概念发展毒品,”Kandel博士说。“我们当然需要获得FDA批准,以进行临床试验等。但是你知道,这是前方漫长的道路。药物开发永远不会容易或直截了当。“

Kandel博士,Karsenty博士,他们的团队在他们的8月份注意到,小鼠中没有注意到骨钙蛋白注射或输注的毒性作用 - 但是“我们当然需要做更多的研究以将我们的研究结果转化为临床用途人类。”

由于骨钙素是一种蛋白质,它必须通过注射传递;药物开发商的一个可能目标是发明一种可作为药丸服用的类似化合物。这将使其作为人类药物的潜在用途更加实用,如果它能像造福年老的老鼠那样造福老年人的话。

博士。Kandel的研究采取了治疗转折

“当我在各种研讨会和会议上谈论我们最近关于骨果菌和年龄相关的记忆丧失的研究时,它得到的注意力显着,”Eric Kandel博士报告说。他的职业生涯包括一些最重要的现代神经科学的发现;他的诺贝尔奖于2000年获得了几十年的研究,帮助建立了记忆的分子基础。无论如何,这种长期成就的历史记录已经教授Kandel博士,这是一个仍然在其早期阶段的研究中的美德。而且,他强调,骨科素研究今天的位置。

“记忆损失是如此紧迫的公共卫生问题,”他指出,任何对打击它的进展的建议都会自然地提高预期。当然,他希望新的研究正在开辟生产力路径。“看 - 我88岁,”他说。“我不介意患有这种类型的药物!它可能非常有用。但“潜力”和“明确”之间的差异是一大步。“

虽然他持谨慎态度,骨科在骨科蛋白研究将导致的地方,坎德布尔博士很快就说他“非常兴奋,在我职业生涯中的这一点,我在我的工作中有一个完全新的和有趣的方向!”

In fact, the research on age-related memory loss is only part of a broader contribution his lab has made to neuroscience since 2010. Kandel thinks “one of the most important things to have emerged” from his group is research that pertains to Alzheimer’s and other pathological conditions that devastate human memory – in contrast to the slow and comparatively mild deterioration that accompanies normal aging.

制药公司在过去的十年中花费了数十亿美元,也损失了数十亿美元,努力开发和测试旨在打破斑块样物质团块的药物,这种物质团块的毒性积累在阿尔茨海默氏症患者的大脑中,以及患有其他神经退行性疾病如帕金森氏症和亨廷顿氏症的人。有几种理论可以用来解释这些病理现象。一些人认为淀粉样蛋白团块是老年痴呆症的罪魁祸首。一种叫做载脂蛋白的分子通常会分解淀粉样蛋白形成的团块,而这种分子的错误变体,由一种叫做APOE4的基因变体产生,被认为是导致这种病理的原因。其他人则研究了错误tau蛋白的可能作用,这种蛋白可以形成缠结并破坏大脑结构。

蛋白质聚集通常与病理学相关,部分原因是在某些朊病毒中以某些退行性疾病发挥作用。朊病毒是组装成丛的蛋白质,并像感染一样蔓延,造成严重破坏。但近年来,Kandel博士的实验室通过证明高度违反思考的事情对讨论作出了重大贡献。他们表明,大脑中的蛋白质簇或聚集也可以在正常脑功能中对致命作用进行至关重要的作用。

“人类中枢神经系统中淀粉样蛋白疾病的优势可能反映了服务正常职能的神经系统中的朊病毒存在的存在。”Kandel博士写道。换句话说,朊病毒有助于身体 - 包括大脑 - 做各种重要的事情,只要它们被适当调节。

普通的论文提出了大脑中朊病毒的积极作用,自2015年以来一直由Kandel及其同事发表。他们表明称为CPEB3的蛋白质在突触可塑性和记忆中具有必要的作用 - 特别是在长期稳定下记忆。以朊病毒的方式,在突触后(邻近神经元通信的微小间隙)之后,蛋白质在大脑的海马中形成聚集体或团块的蛋白质,形成存储器的初始步骤。

一些记忆是短期的;它们持续了几个小时,但是当包含其信息的突触重新塑造时,才会通过内存。为了保持漫长的时间 - 几天,几个月,年份或一生 - 大脑需要一种稳定突触的给定配置并无限期地保留的机制。但怎么样?

Kandel及其同事博士发现了CPEB3(CPEB蛋白的几种变体之一)使用朊病毒机制稳定并保持海马的长期记忆。当刺激这些神经元时,CPEB3从非活性形式转化,其中单独的CPEB3蛋白作为单个分子存在,其中它们聚集在一起并开始促进从基因复制的RNA消息的活化。这些是神经元用于制造参与记忆保存的其他蛋白质的蓝图。因此,CPEB3蛋白的块或聚集在突破突触处的存储器迹线通过该过程稳定并保存。

在发现这种机制时,Kandel博士和同事博士也会深入了解朊病毒如何控制。当CPEB3处于非活动状态时,它不会形成块。这是因为它与叫做Sumo的蛋白质相互作用。当形成长期存储器时,CPEB3必须“de-sumoylated”,以使用科学家的术语,以便它可以与其他CPEB3蛋白形成聚集体。换句话说,块块是特定于内容的,具体地与内存稳定相关联。

Kandel博士,除了在这项新工作的相关性的相关性,令人兴趣的是“在治疗方向上越来越多地移动”的兴趣。

“现在,一方面,这非常令人愉悦,”他说。“我正在被训练为精神科医生,我一直在致力于涉及海洋蜗牛和这样的东西的基础研究![他的早期工作解释了叫做Aplysia Californica的海洋蜗牛能够根据其经验来学习和记住。]很高兴认为我正在努力直接涉及临床医学。“

“但我也认为这是关于一些东西,更深入。也就是说,分子生物学已经变得如此强大,而且全部包括解决一系列问题,包括治疗性的能力增加了。我们现在可以做的一些甚至可能是10年前的事情。科学力量 - 每年基础资金的科学就是成熟的。所有这一切都应该导致治疗剂,并且在多个案例中,它开始做到这一点!“

-作者:Peter Tarr博士

点击这里阅读《大脑与行为》杂志2018年3月刊亚博内部群