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在理解精神疾病的遗传根部

在理解精神疾病的遗传根部

发布:2020年3月31日
在理解精神疾病的遗传根部

故事亮点

对人类基因组有什么研究教导我们遗传变异与精神分裂症,双相障碍和自闭症等疾病的个人风险之间的关系?在其他事情之外,大多数人的风险大部分都来自于不包含基因的基因组的一部分,而是我们遗传物质的98%管理我们的基因告诉它们什么时候“开启”和“关闭”,持续多长时间,在什么类型的细胞中。

人类基因组有30亿对DNA“字母”,它们是紧密排列在每个细胞中心的指令代码,承载着我们的遗传基因。这些字母的序列在帮助我们了解健康和疾病方面有着巨大的潜力,但科学界知道这些字母的序列还不到20年。

自从21世纪初人类完整的基因序列首次被合成以来,很多关于我们的基因如何与精神疾病有关的新闻,比如精神分裂症躁郁症,自闭症集中在发现DNA序列的变异上——科学家们已经能够将这种变异与疾病风险的增加联系起来。

现在,基因组研究的一个新阶段已经开始,由参与国家精神健康研究所(NIMH)资助的研究联盟的数十名专家在分析方面的重大进展所推动PhangenceDode.。其创始成员中有17名调查人员是成员BBRF的科学委员会或者已收到BBRF授予奖励和奖品。

他们的项目于2015年启动,已经迈出了重要的一步,超越了识别与特定疾病风险升高相关的DNA变异。在PsychENCODE的第一组结果中——发表在《科学》、《科学转化医学》和《科学进展》杂志上的11篇论文——重点是弄清楚DNA变异是如何扰乱大脑生物学,损害其正常功能的。

PsychENCODE的成员说,如果基因组的发现要转化为新的治疗方法的基础,那么获得基因变异如何影响大脑机制的多维图像是至关重要的。

PsychENCODE的使命中特别新颖的是,它专注于了解基因变异如何影响人类基因组的调控方式——决定大脑基因如何、何时、何处被激活和沉默的生物过程。

至关重要的早期发现

弄清楚我们的基因是如何控制的,这一直是基因组科学的一部分。但其特别重要的理解涉及精神疾病的机制已经占据了一段时间,成为研究的焦点。要了解为什么这一新阶段在研究中很重要,我们在这篇文章中审查了最深刻的问题,可以在出版人类基因组后追溯到几年。那是研究人员开始意识到他们不想发现一个“精神分裂症的基因”或任何其他精神疾病,因为有些人可能希望。

相反,研究人员发现,精神疾病的风险往往是“高度多基因”的。这意味着,从整个人类群体的水平来看,许多DNA变异的组合——在我们21000个基因中累积出现的多达1000个——会导致风险。

根据这一发现,对于个体来说,问题变成了:在这些众多的变异中,如果有的话,我在自己的基因组中携带了哪些?我基因组中的变异会如何影响我的心理健康以及我的孩子和孙子?这些问题的答案包括理解“风险”在基因组背景下的含义。

每个人都带有某种程度的疾病风险

我们每个人,仅仅基于我们独特的基因序列,就有一些可测量的精神疾病风险,就像我们对癌症和其他疾病所做的一样。和癌症和其他疾病一样,来自我们基因的风险只是方程式的一部分。其他因素也会影响个体的患病风险,比如他们的基因活动受到环境因素的影响,这些环境因素从子宫里的状况到儿童早期以及以后的情况。这些相互作用在不同程度上影响着基因组变异对个体心理健康的影响(如果有的话)。

在大多数人中,精神病疾病 - 精神分裂症或双相情感障碍风险的遗传部分,例如 - 极低。但是在一个小小的少数群体中,它非常高。100人在100中发展精神分裂症,并且诊断患有双相情感障碍的100人。这些是常见的,不是罕见的疾病 - 然而,由于其遗传物质的变化,大多数人不太可能受到它们的影响。

精神分裂症和双相情感障碍是复杂的障碍,这意味着它们通常由遗传和环境的多种因素引起。在这方面,它们与单个基因中的问题引起的疾病不同,如囊性纤维化或镰状细胞疾病。

重要的是,遗传赋予风险的DNA变异的人不一定会产生疾病。除了与基因活动相互作用的环境因素外,还被认为参与确定任何人是否仍然健康或发展疾病的其他因素。这些调节因素仍然明白。

至于总风险的遗传部分:每种疾病都有自己的基于基因组的风险概况,现在可以将其“映射”到整个人类基因组序列上。到目前为止,研究人员已经确认了147个基因组位置,在这些位置,DNA序列中经常发生的变异会略微增加个体患精神分裂症的风险。搜寻工作仍在进行中;随着更多的受感染和未受影响人群的基因组测序和研究样本量的增加,可能会在基因组中发现更多的风险位置或“位点”。大量但数量较少的常见基因组风险变异也已被证实用于双相情感障碍和自闭症谱系障碍,以及其他一些精神疾病,研究也在这些诊断类别中继续进行。

一些与疾病风险增加相关的DNA变异在诊断边界上重叠——大约50%的精神分裂症变异也被发现是双相情感障碍的风险因素,尽管并非所有的共享变异在两种疾病中具有相同的意义。精神分裂症和自闭症的风险因素也有重叠,这导致了一种假设,即在这两种疾病中,某些相同的潜在生物过程受到了干扰。这是一个充满希望的想法,因为发现一种治疗一种疾病的方法可能因此也能帮助患有不同但与基因相关的诊断的人。

“许多小效果基因”

大多数常见的DNA变异提高了精神疾病的风险影响了DNA短序列,有时只有单个DNA字母。直到2007年,研究人员发现,我们每个人都会相对于人类“参考”序列(基于不同种族和种族的多个人的代表性样本)对我们的基因组进行小变化 - 数十个或数百个。这种惊讶科学家的事实提供了关于基因组变化如何与健康有关的关键条件。由于我们所有人都有DNA变异,并且我们大多数人都没有生病,我们可以安全地得出结论,大多数小变异对我们的福祉没有重大影响。关键问题是:哪些变化很重要?部分答案与他们的位置有关。人类基因组中的一些地方比其他地方更敏感。在有保健的变化中是那些阻止基因从事他们进化所做的工作的那些。有时,单字母DNA变化可能会严重损害基因功能的方式。

更典型的是,“基因破坏变异”涉及基因组中更大的随机结构缺陷,通常从出生就存在,从包含一个或多个必需基因的长DNA序列的缺失,用于大规模的事件,如染色体断裂和碎片重新附着到其他染色体上。虽然这些大规模的事件很少见,但它们占了被诊断为精神疾病的人的很大一部分。例如,一些研究人员认为,自闭症患者的这一比例可能达到30%或更多。

什么是破坏在自闭症的神经发育障碍中的因果作用的“关键基因”是什么?它们可能包括在胎儿期间构建大脑的功能至关重要的基因;或者,当新出生的脑细胞正在接线时,其活化是至关重要的基因,以在黎明的曙光中形成电路。它相对容易想象DNA的罕见,大规模变化可能会影响一个或多个关键基因。尚未清楚的是常见,小变化可以相结合,以产生重大影响。

“另外98%”是调节基因的DNA

这有助于解释为什么Physhendode已经开始全面了解大脑细胞中的基因调节。该项目从观察结果进行,即发现的许多常见变体 - 例如到目前为止在精神分裂症中发现的147-倾向于在未被基因占据的基因组的部分中聚集,而是通过调节基因的DNA区域。

事实证明,“调控区域”占据了基因组的大部分。从空间角度来看,基因本身只占整个人类序列的2%。“另外98%”主要由调控DNA组成,这是调节我们基因活动的遗传密码。调控DNA的作用是什么?它影响特定基因活跃和不活跃的时间;它可以控制阻断或提供对编码蛋白质的DNA的访问的过程,因此它可以控制各种蛋白质的数量....是由不同的细胞在不同的时间,在身体的不同部位产生的。

为了在人类大脑中获得基因活动的照片,Phystemendode研究人员已经组装了一系列高质量的后期脑标本集合,代表了“神经典型的”个体以及被诊断出患有三种精神病疾病的人 - 精神分裂症,双相情感障碍自闭症。

从各种精心策划的收藏中,收集并冷冻了2000多个大脑,并将其分成样本,供全国各地的研究实验室共享。这些大脑提供了实际组织中发生的事情的快照,从胚胎期的5周,到胎儿期,到出生后的一段时间,重点是婴儿期,儿童期和青春期,到出生后64岁完全成熟的大脑。

正如PsychENCODE的成员在2018年的一篇论文中指出的那样,“理解神经精神疾病的原因不仅需要了解健康和患病大脑之间的终点差异,还需要了解产生这些差异的发育和细胞环境。”每一个死后的大脑都是单个大脑的终点,但是当对整个收集的大脑进行分层的基因组评估时,一组大的快照可以拼凑在一起形成一种电影,显示出大脑在整个生命周期中的基因活动和基因调控。最初的研究揭示的在下一页的相关故事中有解释。

-由Peter Tarr撰写

点击这里阅读《大脑与行为》杂志2020年3月刊亚博内部群

在理解精神疾病的遗传根部2020年3月31日星期二

人类基因组有30亿对DNA“字母”,它们是紧密排列在每个细胞中心的指令代码,承载着我们的遗传基因。这些字母的序列在帮助我们了解健康和疾病方面有着巨大的潜力,但科学界知道这些字母的序列还不到20年。

自从21世纪初人类完整的基因序列首次被合成以来,很多关于我们的基因如何与精神疾病有关的新闻,比如精神分裂症躁郁症,自闭症集中在发现DNA序列的变异上——科学家们已经能够将这种变异与疾病风险的增加联系起来。

现在,基因组研究的一个新阶段已经开始,由参与国家精神健康研究所(NIMH)资助的研究联盟的数十名专家在分析方面的重大进展所推动PhangenceDode.。其创始成员中有17名调查人员是成员BBRF的科学委员会或者已收到BBRF授予奖励和奖品。

他们的项目于2015年启动,已经迈出了重要的一步,超越了识别与特定疾病风险升高相关的DNA变异。在PsychENCODE的第一组结果中——发表在《科学》、《科学转化医学》和《科学进展》杂志上的11篇论文——重点是弄清楚DNA变异是如何扰乱大脑生物学,损害其正常功能的。

PsychENCODE的成员说,如果基因组的发现要转化为新的治疗方法的基础,那么获得基因变异如何影响大脑机制的多维图像是至关重要的。

PsychENCODE的使命中特别新颖的是,它专注于了解基因变异如何影响人类基因组的调控方式——决定大脑基因如何、何时、何处被激活和沉默的生物过程。

至关重要的早期发现

弄清楚我们的基因是如何控制的,这一直是基因组科学的一部分。但其特别重要的理解涉及精神疾病的机制已经占据了一段时间,成为研究的焦点。要了解为什么这一新阶段在研究中很重要,我们在这篇文章中审查了最深刻的问题,可以在出版人类基因组后追溯到几年。那是研究人员开始意识到他们不想发现一个“精神分裂症的基因”或任何其他精神疾病,因为有些人可能希望。

相反,研究人员发现,精神疾病的风险往往是“高度多基因”的。这意味着,从整个人类群体的水平来看,许多DNA变异的组合——在我们21000个基因中累积出现的多达1000个——会导致风险。

根据这一发现,对于个体来说,问题变成了:在这些众多的变异中,如果有的话,我在自己的基因组中携带了哪些?我基因组中的变异会如何影响我的心理健康以及我的孩子和孙子?这些问题的答案包括理解“风险”在基因组背景下的含义。

每个人都带有某种程度的疾病风险

我们每个人,仅仅基于我们独特的基因序列,就有一些可测量的精神疾病风险,就像我们对癌症和其他疾病所做的一样。和癌症和其他疾病一样,来自我们基因的风险只是方程式的一部分。其他因素也会影响个体的患病风险,比如他们的基因活动受到环境因素的影响,这些环境因素从子宫里的状况到儿童早期以及以后的情况。这些相互作用在不同程度上影响着基因组变异对个体心理健康的影响(如果有的话)。

在大多数人中,精神病疾病 - 精神分裂症或双相情感障碍风险的遗传部分,例如 - 极低。但是在一个小小的少数群体中,它非常高。100人在100中发展精神分裂症,并且诊断患有双相情感障碍的100人。这些是常见的,不是罕见的疾病 - 然而,由于其遗传物质的变化,大多数人不太可能受到它们的影响。

精神分裂症和双相情感障碍是复杂的障碍,这意味着它们通常由遗传和环境的多种因素引起。在这方面,它们与单个基因中的问题引起的疾病不同,如囊性纤维化或镰状细胞疾病。

重要的是,遗传赋予风险的DNA变异的人不一定会产生疾病。除了与基因活动相互作用的环境因素外,还被认为参与确定任何人是否仍然健康或发展疾病的其他因素。这些调节因素仍然明白。

至于总风险的遗传部分:每种疾病都有自己的基于基因组的风险概况,现在可以将其“映射”到整个人类基因组序列上。到目前为止,研究人员已经确认了147个基因组位置,在这些位置,DNA序列中经常发生的变异会略微增加个体患精神分裂症的风险。搜寻工作仍在进行中;随着更多的受感染和未受影响人群的基因组测序和研究样本量的增加,可能会在基因组中发现更多的风险位置或“位点”。大量但数量较少的常见基因组风险变异也已被证实用于双相情感障碍和自闭症谱系障碍,以及其他一些精神疾病,研究也在这些诊断类别中继续进行。

一些与疾病风险增加相关的DNA变异在诊断边界上重叠——大约50%的精神分裂症变异也被发现是双相情感障碍的风险因素,尽管并非所有的共享变异在两种疾病中具有相同的意义。精神分裂症和自闭症的风险因素也有重叠,这导致了一种假设,即在这两种疾病中,某些相同的潜在生物过程受到了干扰。这是一个充满希望的想法,因为发现一种治疗一种疾病的方法可能因此也能帮助患有不同但与基因相关的诊断的人。

“许多小效果基因”

大多数常见的DNA变异提高了精神疾病的风险影响了DNA短序列,有时只有单个DNA字母。直到2007年,研究人员发现,我们每个人都会相对于人类“参考”序列(基于不同种族和种族的多个人的代表性样本)对我们的基因组进行小变化 - 数十个或数百个。这种惊讶科学家的事实提供了关于基因组变化如何与健康有关的关键条件。由于我们所有人都有DNA变异,并且我们大多数人都没有生病,我们可以安全地得出结论,大多数小变异对我们的福祉没有重大影响。关键问题是:哪些变化很重要?部分答案与他们的位置有关。人类基因组中的一些地方比其他地方更敏感。在有保健的变化中是那些阻止基因从事他们进化所做的工作的那些。有时,单字母DNA变化可能会严重损害基因功能的方式。

更典型的是,“基因破坏变异”涉及基因组中更大的随机结构缺陷,通常从出生就存在,从包含一个或多个必需基因的长DNA序列的缺失,用于大规模的事件,如染色体断裂和碎片重新附着到其他染色体上。虽然这些大规模的事件很少见,但它们占了被诊断为精神疾病的人的很大一部分。例如,一些研究人员认为,自闭症患者的这一比例可能达到30%或更多。

什么是破坏在自闭症的神经发育障碍中的因果作用的“关键基因”是什么?它们可能包括在胎儿期间构建大脑的功能至关重要的基因;或者,当新出生的脑细胞正在接线时,其活化是至关重要的基因,以在黎明的曙光中形成电路。它相对容易想象DNA的罕见,大规模变化可能会影响一个或多个关键基因。尚未清楚的是常见,小变化可以相结合,以产生重大影响。

“另外98%”是调节基因的DNA

这有助于解释为什么Physhendode已经开始全面了解大脑细胞中的基因调节。该项目从观察结果进行,即发现的许多常见变体 - 例如到目前为止在精神分裂症中发现的147-倾向于在未被基因占据的基因组的部分中聚集,而是通过调节基因的DNA区域。

事实证明,“调控区域”占据了基因组的大部分。从空间角度来看,基因本身只占整个人类序列的2%。“另外98%”主要由调控DNA组成,这是调节我们基因活动的遗传密码。调控DNA的作用是什么?它影响特定基因活跃和不活跃的时间;它可以控制阻断或提供对编码蛋白质的DNA的访问的过程,因此它可以控制各种蛋白质的数量....是由不同的细胞在不同的时间,在身体的不同部位产生的。

为了在人类大脑中获得基因活动的照片,Phystemendode研究人员已经组装了一系列高质量的后期脑标本集合,代表了“神经典型的”个体以及被诊断出患有三种精神病疾病的人 - 精神分裂症,双相情感障碍自闭症。

从各种精心策划的收藏中,收集并冷冻了2000多个大脑,并将其分成样本,供全国各地的研究实验室共享。这些大脑提供了实际组织中发生的事情的快照,从胚胎期的5周,到胎儿期,到出生后的一段时间,重点是婴儿期,儿童期和青春期,到出生后64岁完全成熟的大脑。

正如PsychENCODE的成员在2018年的一篇论文中指出的那样,“理解神经精神疾病的原因不仅需要了解健康和患病大脑之间的终点差异,还需要了解产生这些差异的发育和细胞环境。”每一个死后的大脑都是单个大脑的终点,但是当对整个收集的大脑进行分层的基因组评估时,一组大的快照可以拼凑在一起形成一种电影,显示出大脑在整个生命周期中的基因活动和基因调控。最初的研究揭示的在下一页的相关故事中有解释。

-由Peter Tarr撰写

点击这里阅读《大脑与行为》杂志2020年3月刊亚博内部群