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研究小组发现大脑血管细胞促进抗压力弹性的机制

研究小组发现大脑血管细胞促进抗压力弹性的机制

发布:2020年9月24日
研究小组发现大脑血管细胞促进抗压力弹性的机制

故事突出了

研究人员鉴定了形成血脑屏障的细胞内的分子变化。这些变化可能会保护大脑的血管,从而促进慢性胁迫存在下抑郁症的弹性和限制风险。

第一个线索出现了三十五年,研究人员现在报告他们组装了一种方法的详细情况,其中炎症可能导致或创造有利于发展的条件抑郁症和其他可能情绪障碍

该研究揭示了血管细胞的一种分子机制,在存在慢性压力时促进弹性。压力是已知导致脆弱个体抑郁的主要“环境”因素之一。

在20世纪80年代中期,抑郁症人士的临床研究首先建议血脑屏障(BBB)和抑郁症泄漏之间的联系。BBB选择性地允许血液中的某些营养素和其他基本因素进入脑组织,同时保持病原体,促炎免疫信号和其他有害元素。

几年前,2016年BBRF青年研究员领导的研究CarolineMénard,博士。,拉瓦尔大学和加拿大的Cervo大脑研究中心,表明,在暴露于慢性社会压力的小鼠中,由于损失叫克劳丁-5(CLDN5)的蛋白质丧失,BBB完整性被突破。该蛋白质形成“接吻”点,有助于密封线血管内皮细胞之间的连接点。在大脑中,细胞之间的“泄漏”尤其注意到一种称为细胞核常规的区域,这主要参与情绪调节。

Ménard博士及其同事,包括其他四位BBRF资助人(其中一位是BBRF科学委员会成员),着手阐明神经血管系统(向大脑输送血液的血管)中导致血脑屏障泄漏、促进抑郁的机制。他们还试图确定血脑屏障通常是如何保持强健的,希望找到有助于应对慢性压力或炎症等挑战的因素。

使用35年前发现第一条线索时还没有的工具,Ménard博士的团队发现了血管内皮细胞的细胞和亚细胞水平的变化。他们将这些变化与某些基因的不同调控方式联系起来——当它们被打开或关闭时,以及这些变化影响其他影响血脑屏障完整性的分子因素的方式。研究结果发表在美国国家科学院院刊

研究人员证实了他们过去的研究表明,BBB在对社会压力抵抗的小鼠中是“正常”。防止在血液中循环的免疫信号穿过BBB。相比:在没有自然弹性的小鼠暴露于慢性社会应激的情况下,降低了CLDN5蛋白的水平。

cldn5的减少反过来又与血脑屏障的炎症有关。cldn5和BBB渗漏的丢失与应激易感小鼠内皮细胞中促炎信号通路的激活有关(两个重要的是TNF-alpha和NFK-b)。这些变化使得循环中的炎症介质,即细胞因子,通过发炎的血管“泄漏”到脑组织,特别是伏隔核。血脑屏障渗漏的小鼠出现了类似抑郁的症状。

新的研究将这一切又向前迈出了重要的一步,揭示了在易感小鼠中负责血脑屏障完整性的关键“细胞粘附”蛋白cldn5水平下降的原因和方式。研究人员记录了导致cldn5基因活跃的调节机制的阻塞。

虽然该团队未覆盖的机制更复杂,但该研究证实了TNF-α,NFK-B和称为HDAC1的蛋白质都参与介导对应力的敏感性。这很重要,因为它提出了使用药物改变其水平以影响压力对抑郁症脆弱性的影响的可能性。该团队在小鼠中测试了这一概念,发现通过使用阻止HDAC1活动的药物,它们可以逆转小鼠的变化,使其容易丧失CLDN5和BBB中的泄漏。

目前正在进行人体临床试验,以探索改变促炎信号的措施是否能在治疗上减少炎症并促进情绪障碍的康复。Ménard博士的团队获得的结果表明,这种方法可能在保护脑血管系统、改善对社会压力的反应方面也有希望。Ménard博士指出,一些抑郁症患者,特别是那些对常用的抗抑郁药物有抗药性的患者,血液中循环的促炎细胞因子水平很高。

“通过直接作用于神经血管系统来调节脑炎症的可能性是有趣和吸引力的,”团队写道。他们说,虽然没有已知的方法来增强CLDN5水平,但是,新结果表明,靶向影响CLDN5的分子途径“可能是促进BBB完整性,神经血管健康和压力恢复力的一种方式。”

该团队还包括:卡罗Tamminga,医学博士,BBRF科学委员会成员,2011年Lieber奖获得者和2010年和1988年BBRF杰出的调查员;Gustavo Turecki医学博士、博士2016年BBRF杰出调查员、2008年独立调查员、2000年青年调查员;斯科特Russo,Ph.D., 2008年和2006年BBRF青年研究员;和山姆金,博士。2018年BBRF青年研究员。

研究小组发现大脑血管细胞促进抗压力弹性的机制2020年9月24日星期四

第一个线索出现了三十五年,研究人员现在报告他们组装了一种方法的详细情况,其中炎症可能导致或创造有利于发展的条件抑郁症和其他可能情绪障碍

该研究揭示了血管细胞的一种分子机制,在存在慢性压力时促进弹性。压力是已知导致脆弱个体抑郁的主要“环境”因素之一。

在20世纪80年代中期,抑郁症人士的临床研究首先建议血脑屏障(BBB)和抑郁症泄漏之间的联系。BBB选择性地允许血液中的某些营养素和其他基本因素进入脑组织,同时保持病原体,促炎免疫信号和其他有害元素。

几年前,2016年BBRF青年研究员领导的研究CarolineMénard,博士。,拉瓦尔大学和加拿大的Cervo大脑研究中心,表明,在暴露于慢性社会压力的小鼠中,由于损失叫克劳丁-5(CLDN5)的蛋白质丧失,BBB完整性被突破。该蛋白质形成“接吻”点,有助于密封线血管内皮细胞之间的连接点。在大脑中,细胞之间的“泄漏”尤其注意到一种称为细胞核常规的区域,这主要参与情绪调节。

Ménard博士及其同事,包括其他四位BBRF资助人(其中一位是BBRF科学委员会成员),着手阐明神经血管系统(向大脑输送血液的血管)中导致血脑屏障泄漏、促进抑郁的机制。他们还试图确定血脑屏障通常是如何保持强健的,希望找到有助于应对慢性压力或炎症等挑战的因素。

使用35年前发现第一条线索时还没有的工具,Ménard博士的团队发现了血管内皮细胞的细胞和亚细胞水平的变化。他们将这些变化与某些基因的不同调控方式联系起来——当它们被打开或关闭时,以及这些变化影响其他影响血脑屏障完整性的分子因素的方式。研究结果发表在美国国家科学院院刊

研究人员证实了他们过去的研究表明,BBB在对社会压力抵抗的小鼠中是“正常”。防止在血液中循环的免疫信号穿过BBB。相比:在没有自然弹性的小鼠暴露于慢性社会应激的情况下,降低了CLDN5蛋白的水平。

cldn5的减少反过来又与血脑屏障的炎症有关。cldn5和BBB渗漏的丢失与应激易感小鼠内皮细胞中促炎信号通路的激活有关(两个重要的是TNF-alpha和NFK-b)。这些变化使得循环中的炎症介质,即细胞因子,通过发炎的血管“泄漏”到脑组织,特别是伏隔核。血脑屏障渗漏的小鼠出现了类似抑郁的症状。

新的研究将这一切又向前迈出了重要的一步,揭示了在易感小鼠中负责血脑屏障完整性的关键“细胞粘附”蛋白cldn5水平下降的原因和方式。研究人员记录了导致cldn5基因活跃的调节机制的阻塞。

虽然该团队未覆盖的机制更复杂,但该研究证实了TNF-α,NFK-B和称为HDAC1的蛋白质都参与介导对应力的敏感性。这很重要,因为它提出了使用药物改变其水平以影响压力对抑郁症脆弱性的影响的可能性。该团队在小鼠中测试了这一概念,发现通过使用阻止HDAC1活动的药物,它们可以逆转小鼠的变化,使其容易丧失CLDN5和BBB中的泄漏。

目前正在进行人体临床试验,以探索改变促炎信号的措施是否能在治疗上减少炎症并促进情绪障碍的康复。Ménard博士的团队获得的结果表明,这种方法可能在保护脑血管系统、改善对社会压力的反应方面也有希望。Ménard博士指出,一些抑郁症患者,特别是那些对常用的抗抑郁药物有抗药性的患者,血液中循环的促炎细胞因子水平很高。

“通过直接作用于神经血管系统来调节脑炎症的可能性是有趣和吸引力的,”团队写道。他们说,虽然没有已知的方法来增强CLDN5水平,但是,新结果表明,靶向影响CLDN5的分子途径“可能是促进BBB完整性,神经血管健康和压力恢复力的一种方式。”

该团队还包括:卡罗Tamminga,医学博士,BBRF科学委员会成员,2011年Lieber奖获得者和2010年和1988年BBRF杰出的调查员;Gustavo Turecki医学博士、博士2016年BBRF杰出调查员、2008年独立调查员、2000年青年调查员;斯科特Russo,Ph.D., 2008年和2006年BBRF青年研究员;和山姆金,博士。2018年BBRF青年研究员。